eLife：科学家揭示光感受器细胞中谷氨酰胺代谢对视网膜健康的决定性作用

视网膜退行性疾病是导致失明的主要原因之一，全球范围内约有数百万患者因此失去视力。光感受器细胞的退化是这些疾病的核心病理特征，而代谢功能障碍被认为是光感受器细胞死亡的关键因素。近年来，随着对光感受器细胞代谢功能的深入研究，研究人员发现除了葡萄糖代谢外，其它代谢途径在光感受器细胞健康中也扮演着重要角色，谷氨酰胺代谢作为其中的一个关键环节逐渐受到科学家们的关注；然而，目前关于谷氨酰胺代谢在光感受器细胞中的具体作用机制仍不明确。

近日，一篇发表在国际杂志eLife上题为“Glutamine catabolism supports amino acid biosynthesis and suppresses the integrated stress response to promote photoreceptor survival”的研究报告中，来自密歇根大学等机构的科学家们通过研究探讨了光感受器细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性，揭示了谷氨酰胺代谢在光感受器细胞健康中的作用机制。

研究者表示，谷氨酰胺能通过谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，因此通过生成缺乏GLS的杆状光感受器细胞的小鼠模型就能用来抑制谷氨酰胺代谢；GLS的缺失会导致杆状光感受器细胞迅速退化，最终完全丧失功能。

视杆光感受器中Gls的缺失会损害视网膜的功能

实验中，研究人员首先通过实时逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和免疫荧光染色确认了GLS在小鼠视网膜中的表达情况，结果发现，GLS主要分布在光感受器细胞的内段；随后他们利用光学相干断层扫描（OCT）技术监测了GLS敲除小鼠和野生型小鼠视网膜厚度的变化，结果表明，GLS敲除小鼠在出生后第14天（P14）时视网膜结构与野生型小鼠无显著差异，但到了第21天（P21），GLS敲除小鼠的视网膜厚度显著下降，并且随着时间推移，光感受器细胞逐渐丧失。研究人员还通过电生理学方法（ERG）评估了光感受器细胞的功能，发现GLS敲除小鼠在P21时杆状光感受器细胞的功能已经显著受损，并且随着年龄增长，锥状光感受器细胞的功能也受到影响。

为了进一步探究谷氨酰胺代谢在光感受器细胞中的作用机制，研究者进行了代谢组学分析，他们发现，GLS敲除小鼠视网膜中谷氨酸和天冬氨酸的水平显著下降，这就表明，谷氨酰胺代谢对于这些非必需氨基酸的合成至关重要；而且GLS敲除小鼠视网膜中整合应激反应（ISR）会被激活且蛋白质合成受到抑制。通过抑制ISR，研究人员就能成功延缓光感受器细胞的退化，因此，ISR的激活可能是光感受器细胞退化的关键因素之一；最后，通过补充天冬酰胺（由天冬氨酸合成）来评估其对光感受器细胞退化的保护作用，研究人员发现，补充天冬酰胺能延缓光感受器细胞的退化。

综上，这项研究首次揭示了谷氨酰胺代谢在光感受器细胞中的重要作用，证明了光感受器细胞对谷氨酰胺代谢的依赖性。研究者指出，谷氨酰胺代谢不仅支持光感受器细胞的氨基酸合成，还能通过调节ISR来维持细胞的蛋白质稳态。未来，研究人员还将进一步探索谷氨酰胺代谢在其它视网膜细胞类型中的作用并评估其作为治疗靶点的潜力。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Moloy T Goswami,Eric Weh,Shubha Subramanya，et al. Glutamine catabolism supports amino acid biosynthesis and suppresses the integrated stress response to promote photoreceptor survival, eLife (2025). DOI:10.7554/eLife.100747.3