Cell Metab | 李涛团队揭示乙酸维持睡眠紊乱后葡萄糖代谢稳态的新机制

研究人员使用小鼠睡眠剥夺仪对自由活动的小鼠进行间歇性触觉刺激，建立慢性SF模型。实验发现SF小鼠出现葡萄糖代谢失衡和认知功能损伤， 表现为糖耐量受损，胰岛素敏感性降低，脑葡萄糖摄取和利用障碍，葡萄糖稳态失衡。

随后，研究人员发现SF小鼠肠道产乙酸菌群显著变化。通过核磁共振碳谱（¹³C-NMR），¹³C-Flux分析等实验技术，研究者发现下丘脑乙酸水平增加，乙酸线粒体中代谢关键酶乙酰辅酶A合成酶1（Acyl-CoA synthetase short-chain family member，ACSS1）在SF小鼠下丘脑中显著下降，表现为乙酸氧化利用和下游代谢中间产物减少，乙酸在下丘脑蓄积。研究者进一步发现外源性提高全身和下丘脑乙酸水平可改善SF小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性，以及学习记忆等认知功能。相反，减少乙酸水平会加重SF小鼠代谢和认知异常，提示SF状态下乙酸可适应性增加以改善睡眠紊乱导致的糖代谢异常和认知功能损伤。

ACSS1特异性地在胶质细胞中表达，以星形胶质细胞表达最高。因此，作者借助星形胶质细胞特异性 Acss1 基因敲除（cKO）小鼠增加脑乙酸水平，发现SF状态下cKO小鼠的葡萄糖代谢和认知功能均优于同窝野生型小鼠，提示了下丘脑ACSS1 表达下降导致乙酸积聚，会影响葡萄糖代谢和认知功能。

进一步研究发现，SF小鼠下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN）的星形胶质细胞显著活化。通过神经环路示踪和电生理检测，研究者发现下丘脑PVN与海马存在神经结构和功能的联系。因此，作者通过星形胶质细胞特异性干扰或过表达Acss1靶向调控PVN乙酸水平，发现可改变 SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知功能，证实了PVN乙酸水平在维持葡萄糖代谢和认知功能中的重要作用。

在体外培养下丘脑原代星形胶质细胞中，研究者发现乙酸可促进星形胶质细胞葡萄糖摄取，增强葡萄糖代谢的关键酶丙酮酸羧化酶（pyruvate carboxylase，PC）活性，进而促进糖酵解和 TCA 循环 。通过共溶剂分子动力学模拟（mixed-solvent molecular dynamics, MixMD），研究者发现乙酸小分子与PC蛋白存在特定的氨基酸结合序列，从而激活PC。相反，特异性干扰PVN区域中星形胶质细胞的PC表达，可部分消除cKO 的SF小鼠的葡萄糖代谢稳态和认知保护作用。

为了进一步探索乙酸对葡萄糖代谢异常中治疗作用，研究者分别在SF小鼠，高脂饮食诱导的肥胖（HFD）小鼠和 db/db 糖尿病小鼠中均进行2周的乙酸钠处理，发现乙酸可改善上述小鼠的葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。同时，通过全基因组关联分析（genome-wide association studies ，GWAS)，发现乙酸与人群葡萄糖代谢相关表型（包括空腹血糖、空腹血胰岛素、HOMA-IR 和 T2D）存在负遗传相关性。进一步发现基因型-组织表达（Genotype-Tissue ExpressionGTEx）注释的5个与下丘脑Acss1表达相关eQTLs-SNPs与葡萄糖代谢和睡眠认知等表型具有显著相关性。在阻塞性睡眠呼吸暂停合并2型糖尿病患者的临床数据中也发现乙酸水平的代偿性增加。这些发现进一步强调了乙酸与人类葡萄糖代谢稳态的密切联系。

综上，本研究发现乙酸通过促进星形胶质细胞的丙酮酸羧化酶，促进糖酵解和TCA循环，改善SF小鼠葡萄糖代谢稳态和认知功能，揭示了乙酸维持睡眠紊乱中代谢稳态，促进认知功能的新机制（图1，左）。该研究也成为本期Cell Metabolism封面文章，正如封面所示：一艘 "线粒体"小船在开满睡莲的池中漂流，两位女士惬意地坐在船上，品尝着“Acetate”茶。她们轻松的姿态和和谐的氛围提示乙酸能改善睡眠紊乱患者的健康状态（图1，右）。

图1. 研究机制图及当期杂志封面(Credit: Cell Metabolism)