Science：重大进展！揭示突触前Ube3a E3连接酶通过下调BMP信号传导促进突触消除

在一项新的研究中，来自日本东京大学的研究人员揭示了突触前 Ube3a E3 连接酶如何移除突触。这一发现有助于为治疗安格曼综合征（Angelman syndrome，也译为天使综合征）找到更好的药物靶标。相关研究结果发表在2023年9月15日的Science期刊上，论文标题为“Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling”。

神经元通过电信号沟通，通过神经元之间的连接点---突触---传递信息。出生后，突触的数量会增加。童年时期，大脑开始发育成熟，会移除许多不必要的突触。但有时，神经系统的发育会出现问题，导致发育障碍。

论文第一作者、东京大学助理教授Kotaro Furusawa说，他们的团队有兴趣了解“大脑如何通过遗传信息和外部经验实现功能成熟”。研究结果发表在《科学》杂志上。Furusawa和他的团队希望揭示神经发育过程中突触消除所涉及的分子机制，并为安格曼综合征等发育障碍提供新的见解。

安格曼综合征是一种罕见的遗传性疾病，会影响神经元发育并导致身体和智力残疾。在安格曼综合征患者中，一个名为 Ube3a 的基因不能很好地发挥作用，从而阻碍了发育过程中的突触消除。另一方面，异常高的 Ube3a 会导致突触早逝，并引发自闭症谱系障碍。

在此之前，人们还不知道突触前神经元（向突触后神经元发送信息的神经元）中的 Ube3a 如何导致突触缺陷。Furusawa解释说，“ [这是因为]处理哺乳动物发育中大脑的神经回路存在技术困难。”

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.ade8978。

他的团队对黑腹果蝇的感觉神经元进行了研究，并成功鉴定了 Ube3a 及其内部工作机制。这有助于他们揭示它在突触消除中的作用。

Furusawa补充说，“确定参与突触消除的主要因素具有挑战性。我们通过基因筛选进行了详尽的搜索，从而解决了这个问题。”

他们发现Ube3a通过降解突触前受体---称为骨形态发生蛋白（BMP）受体---来消除突触。破坏这种活动会导致突触数量异常。因此，针对安格曼综合征的治疗方法应当靶向BMP 受体。

这是首次研究表明突触前 Ube3a E3 连接酶的缺乏会破坏突触修剪。这一发现使得Furusawa团队提出了一种新的机制，即基因突变和Ube3a水平异常会导致突触传递受损并阻碍大脑成熟。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Kotaro Furusawa et al. Presynaptic Ube3a E3 ligase promotes synapse elimination through down-regulation of BMP signaling. Science, 2023, doi:10.1126/science.ade8978.

2. How a molecule deletes neural chat might help treat Angelman syndrome
https://www.s.u-tokyo.ac.jp/en/press/10004/