多篇研究成果解读科学家们在克罗恩病研究领域取得的新成果！

人类炎性疾病包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，据统计，全世界有超过1000万人患有克罗恩病和溃疡性结肠炎，而在中国，溃疡性结肠炎的患病率约为11.6/10万，克罗恩病的患病率约为2.29/10万，预计2025年将达到150万，如今炎性肠病已经由少见病发展为了常见病。本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同解读科学家们在人类克罗恩病研究领域取得的重要研究成果！分享给大家！

心理压力或会促进回肠肠杆菌科的扩张。

图片来源： DOI: 10.1038/s41467-021-26992-4

【1】Nat Commun：科学家揭示机体压力和克罗恩病发生之间的神秘关联！

doi：10.1038/s41467-021-26992-4

克罗恩病是一种胃肠道的炎性疾病，其主要特点是机体对微生物和环境诱发子的异常反应，这包括以肠杆菌为主的微生物组的改变，尤其是粘附性大肠埃希氏菌（AIEC）；临床研究证据表明，克罗恩病加剧的心理压力期和肠道微生物组的紊乱或会促进致病机制的形成。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Psychological stress impairs IL22-driven protective gut mucosal immunity against colonising pathobionts”的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的科学家们通过研究发现机体压力和克罗恩病发生之间的神秘关联，文章中，研究人员描述了他们如何对处于压力状态的小鼠进行研究以及对小鼠机体侵袭性的肠道细菌进行测定，同时他们还将这些研究结果与克罗恩病的发作联系了起来。

在克罗恩病中，患者机体肠道内壁的炎症会导致上皮细胞出现问题，从而引发患者的疼痛、饮食障碍以及粪便样本中的血液或粘液出现等；对于未患该病的人群而言，来自机体免疫系统的信号能通过适当地分泌粘液来保持肠道内壁的健康，且能有效阻断有害微生物的入侵。此前研究结果表明，诱发克罗恩病发作的一种主要因素就是宿主机体肠道微生物组的菌群失衡；这项最新研究中，研究人员发现，压力或许就会导致这种不平衡的发生，反过来还会导致疾病的发作。

此外，这项研究还涉及对实验室小鼠施压，即通过限制其过夜或16小时不给其喂食，随后研究人员测定了小鼠机体肠道中多种类型细菌的水平，并测定了其机体的压力激素的水平。当对相关研究数据进行分析时，研究人员发现，机体压力激素水平的上升或与某些类型的肠道菌群水平增加有关，尤其是肠杆菌科细菌（其包括大肠埃希氏菌）。研究人员认为，压力会导致肠道的免疫反应变弱，从而促进有害类型的细菌不断增殖，而且当这种细菌繁殖时，其就会对肠道内壁产生有害的影响，比如诱发溃疡和其它病变等。

【2】Cell：突破！科学家成功绘制出克罗恩病患者的药物耐受图谱特征

doi: 10.1016/j.cell.2019.08.008

近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自西奈山医院的科学家们通过对克罗恩病患者机体超过10万个免疫细胞进行图谱绘制发现了一种关键的细胞特性，其或许能够参与对疗法并无反应的一类疾病的发生，相关研究或为鉴别生物标志物以及开发治疗克罗恩病患者的新型疗法提供新的希望。

文章中，研究者分析了从缓和组织中取出的炎性和非炎性克罗恩病小肠组织病变的活检样本，他们利用单细胞RNA测序和CyTOF技术在单细胞水平下实时分析患者肠道组织的病变过程，识别免疫细胞、循环的血细胞以及病变周围细胞间的相互作用，同时还绘制出了病变部位数千个细胞的蓝图。研究者鉴别出了此前并未识别过的精确细胞类型特性，其与患者对克罗恩病标准疗法（名为TNF抑制剂的抗炎性药物）的耐受性发生直接相关，TNF抑制剂主要用来治疗中度至中度克罗恩病患者，然而大约40%摄入抑制剂的要么并不会产生反应，要么会发生疾病恶化。

研究者Miriam Merad说道，单细胞特性分析或能转化为药物发现，这或许能帮助我们清楚了解炎性肠病的发生机制，以及为何患者会产生耐受性，同时进行更有针对性地治疗；拥有一种特性来识别抑制剂无法治疗的患者或许就能有效避免患者进行手术和其它并发症的发生，基于本文研究结果，如今研究人员开发了一种临床试验，其能帮助检测当患者被诊断为炎性肠病时患者血液中是否存在特殊的标志/特性，如果能够检出的话，临床医生或许就会避免使用TNF抑制剂，而采用有用的治疗方法。

【3】Genome Med：抵御肠道感染或能帮助预防克罗恩病和溃疡性结肠炎

doi：10.1186/s13073-021-00996-7

如今遗传学研究已经能够成功识别与多种表型相关的基因组区域，尽管这些研究在确定因果基因及其突变和功能影响上的成功较为有限；近日，一篇发表在国际杂志Genome Medicine上题为“Functional screen of inflammatory bowel disease genes reveals key epithelial functions”的研究报告中，来自蒙特利尔大学等机构的科学家们通过研究发现，特定肠道细胞中的基因或许能保护机体抵御炎性肠病的发生，相关研究结果表明，促进克罗恩病和溃疡性结肠炎发生的多个基因或许能帮助机体抵御病毒和细菌感染。

克罗恩病和溃疡性结肠炎俗称为炎性肠病，其主要特点为机体慢性的消化系统炎症，文章中，研究人员筛选出了人类消化系统细胞—肠道上皮细胞中与炎性肠病风险相关的145个基因，同时发现其中很多基因能有效帮助肠道上皮细胞来检测细菌或病毒，并能建立适当的防御性反应来控制诸如此类感染；因此，研究人员就能识别出让人类更易于患上慢性肠道炎症的基因，而这或许是被遗传突变所干扰时的炎性肠病的特征。

研究者John D. Rioux博士说道，当前用来治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎的大部分疗法都能靶向作用机体免疫系统细胞的功能；本文研究揭示了开发新型疗法的重要性，这些疗法旨在加强消化系统保护炎性肠病患者并让其获益的作用。目前加拿大有超过27万人患有炎性肠病，每年几乎有1万人被确诊为该病，这或许就会导致每年在治疗这种疾病上花费26亿美元；炎性肠病的主要特征为机体自身的免疫系统会攻击部分消化系统，然而目前研究人员并不清楚炎性肠病发生背后的具体原因，同时也并没有有效的靶向性疗法治疗这类疾病。

减少5-HT对DSS诱导的结肠炎小鼠整个结肠组织发生自噬的影响。

图片来源：SABAH HAQ，et al. Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abi6442

【4】Sci Adv：新发现！血清素或是引发克罗恩病的关键因素！

doi：10.1126/sciadv.abi6442

细胞自噬（autophagy）是一种重要的细胞内再循环过程，其与包括克罗恩病在内的多种疾病的发病机制有关，目前研究人员并不清楚在肠道炎症期间导致自噬过程受损的因素和机制；近日，一篇发表在国际杂志Science Advances上题为“Disruption of autophagy by increased 5-HT alters gut microbiota and enhances susceptibility to experimental colitis and Crohn’s disease”的研究报告中，来自麦克马斯特大学等机构的科学家们通过研究发现血清素或能作为一种诱发克罗恩病的诱发因素，相关研究结果或有望帮助研究人员开发治疗该病的新型疗法。

文章中，研究者发现，机体中血清素水平的增加或能预防肠道细胞发生自噬过程，自噬过程是清除受损或功能异常细胞组分的一种程序。研究人员通过对来自两组共18名克罗恩病患者机体的血液和活组织样本进行分析，并将其与来自两组数量相匹配的健康对照个体进行比较研究，同时研究人员还使用了炎性肠病的小鼠模型。

研究者Waliul Khan指出，由此所产生的自噬功能异常或许会引发诸如克罗恩病等炎性肠病及其它疾病，比如糖尿病和帕金森疾病等。血清素能被名为肠嗜铬细胞（enterochromaffin cells）的产激素细胞所操控，肠嗜铬细胞位于肠道菌群附近，这对于诱发炎性肠病的发生非常重要。如今研究人员揭示了血清素增加炎性肠病患者机体炎症的分子机制，同时其还能作为细胞自噬的制动器，改变肠道菌群的组成，随后就会导致更多炎性细胞因子和更多严重疾病的产生。

【5】Sci Rep：新发现！克罗恩病实际上或是一种脂肪性肠道疾病！

doi：10.1038/s41598-021-98798-9

克罗恩病（CD）是一种病因不明的衰弱性炎性肠病，近年来其在全球的发病率越来越高，大规模的研究已经确定了女性肥胖或低BMI分别与所有年龄段或8-40岁人群患克罗恩病的风险有关；对于男性而言，进入成年期后其机体较低的BMI与40年后克罗恩病发病风险或溃疡性结肠炎的风险增加有关；机体成分分析结果表明，机体无脂肪组织和高内脏脂肪的组合或能预测不良的克罗恩病患者预后。

近日，一篇发表在国际杂志Scientific Reports上题为“Adults with Crohn’s disease exhibit elevated gynoid fat and reduced android fat irrespective of disease relapse or remission”的研究报告中，来自利默里克大学等机构的科学家们通过研究揭示了机体脂肪组织和克罗恩病发病之间的直接关联；研究人员首次发现，克罗恩病实际上可能是一种脂肪性肠道疾病。

研究者Colum Dunne表示，克罗恩病患者将脂肪整合入机体的方式或与未患克罗恩病的人群不同，其似乎更喜欢将脂肪堆积到机体的下部而并非腹部。这篇研究报告中，研究者发现，在肠道组织所处的腹部区域，克罗恩病相关的溃疡或病变以及炎症都与较高的脂肪沉积有关；更简单地说，在机体整体脂肪相对较少的部分，疾病的显示或与肠道周围的脂肪组织有关。

这篇研究报告中，研究人员利用了一种新方法来重点研究患者机体的肠道疾病；他们汇集了对肠道解剖学、生物化学信号等在机体成分分析方面的专业知识，这种分析更多的是用于研究运动员或观察机体随着年龄增长所发生的改变；文章中研究人员发现了相关证据表明，克罗恩病以及肠道中发生炎症的位置或与这些位点的脂肪组织直接相关。此外，克罗恩病患者似乎能将脂肪以一种未患该病的人群机体中的不同方式整合到其机体中。这项最新研究基于此前研究人员进行的肠系膜微生物学和血源性生物标志物的检测等相关领域的研究，研究人员的开创性研究将称之为肠系膜的人类消化系统的一部分重新分类为一个新的器官。

【6】Nature：首次构建出迄今为止最全面的人类肠道细胞图谱，并揭示克罗恩病和其他炎症性肠病的起源

doi：10.1038/s41586-021-03852-1  doi：10.1038/s41586-021-03620-1

许多疾病起源于人类早期发育。一项新的研究揭示了来自人类细胞图谱（HCA）联盟的研究人员如何推进这方面的理解。HCA联盟正在绘制人体的每一种细胞类型，以改变我们对生物学、感染和疾病的认识。相关研究结果发表在2021年9月9日的两篇Nature论文中，论文标题为“Cells of the human intestinal tract mapped across space and time”和“A roadmap for the Human Developmental Cell Atlas”。

这项新的大规模研究绘制了人类肠道细胞从早期发育到成年的图谱，构建出迄今为止最全面的肠道细胞图谱。这揭示了克罗恩病可能是由发育途径的激活引起的，并发现了治疗克罗恩病和其他炎症性肠病的潜在药物靶标。这种详细的图谱将有助于解释肠道的形成和功能，并将改变对肠道疾病的研究。

第二篇论文揭示了这个构建整个人类发育细胞图谱（human developmental cell atlas， HDCA）的巨大雄心计划，该图谱包含了对人类健康发育非常重要的所有细胞。肠道只是其中的一个例子，而且来自人类细胞图谱发育生物学网络（Human Cell Atlas Developmental Biological Network）的研究人员和他们在世界各地的合作者展示了他们将如何在空间和时间上全面绘制发育中的组织。HDCA是了解早期发育中发生的事件以及这如何影响健康或导致疾病的关键，它可能会导致医疗保健领域的变革。

肠道是一种由多种细胞类型组成的复杂组织，在早期发育过程中变化巨大。为了了解肠道的发育和功能，来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、纽卡斯尔大学、剑桥大学的研究人员及其在HCA联盟中的合作者研究了来自发育中的组织以及儿童和成人供者的超过三分之一的肠道细胞。

利用前沿的单细胞基因组学和空间分析技术，这些作者揭示了每个肠道细胞中哪些基因是活跃的，并创建了在不同时间和肠道12个区域的高度广泛的肠道细胞图谱。

LF82大肠杆菌黏附于CD患者回肠外植体上的组织病理学效应及其在TAK-018浓度增加时的相应对抗效应

图片来源：https://doi.org/10.1186/s40168-021-01135-5

【7】Microbiome： 阻断细菌FimH可以预防与克罗恩病相关的粘膜炎症

doi：10.1186/s40168-021-01135-5

由Darfeuille-Michaud首次报道的一种具有侵袭性的大肠杆菌(E.coli)，被称为黏附性侵袭性大肠杆菌(AIEC)，在一半以上的克罗恩病(CD)患者中普遍存在，提示这些细菌可能参与了CD的病理生理过程。在与AIEC致病相关的基因中，FIM与TLR4相互作用，诱导不依赖LPS的炎性细胞因子的产生，有可能引起肠上皮细胞和巨噬细胞的炎症反应。因此，针对表达FimH的细菌的细菌粘附似乎是一种有前景的治疗方法，包括解除细菌而不杀死它们，代表了抑制肠道炎症的潜在关键触发因素而不干扰肠道微生物群的选择性策略。本研究提出TAK-018在人体内安全且耐受性良好，是治疗CD特别是预防其复发的有希望的候选者。

克罗恩病(CD)是一种慢性胃肠道炎症性疾病，涉及宿主的遗传学、微生物群和炎症反应的动态相互作用。令人信服的证据表明，微生物组在触发乳糜泻患者的异常粘膜免疫反应中起着重要作用。大肠杆菌(大肠杆菌)patho -类型与侵入性特性，首次报道了Darfeuille - Michaud和称为adherent-invasive大肠杆菌(AIEC)，是显示在一半是普遍最- als CD，这表明这些细菌可能参与的病理生理学CD。

除了它们的粘附和侵袭能力外，AIEC还可以在肠上皮细胞和巨噬细胞中存活和复制，刺激炎性细胞因子的产生。黏附和侵袭等非经典毒力因子的存在使AIECs区别于其他大肠杆菌菌株。有趣的是，作为AIEC致病型特征的遗传因素仍不清楚，因为与其致病性相关的大部分基因普遍存在于共生和致病性大肠杆菌菌株中，这表明病理适应进化是大肠杆菌致病性的重要决定因素。

在这些基因中，FimH编码存在于1型菌毛顶端的甘露糖结合粘连素，由致病性大肠杆菌和肠杆菌科的成员表达，允许它们识别并结合上皮糖蛋白上的末端甘露糖，包括癌胚抗原相关细胞粘附分子6 (CEACAM6)和T oll样受体4 (TLR4)。尽管没有具体报道，其他甘露糖基化丰富的成分，如黏液，也可能提供高容量底物的FimH附着，允许生物膜形成和细菌特异性粘膜免疫反应。

【8】Nature：科学家揭示克罗恩病发病的新型遗传和细胞分子机制

doi：10.1038/s41586-021-03484-5

克罗恩病（CD，Crohn’s disease）是一种慢性炎性肠病，该病常伴随有患者机体的异常愈合和消化道通道狭窄或收缩的并发症，与克罗恩病相关的疾病并发症常常是由能检测并破坏有害细菌等病原体的巨噬细胞和能促进伤口愈合的成纤维细胞之间的相互交流所驱动的。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“A myeloid–stromal niche and gp130 rescue in NOD2-driven Crohn’s disease”的研究报告中，来自美国西奈山伊坎医学院等机构的科学家们通过研究识别出了克罗恩病发病的遗传和细胞分子机制，相关研究结果有望帮助开发新型疗法来治疗诸如克罗恩病等慢性炎性疾病。

研究人员发现，阻断常见的细胞因子受体亚单位gp130或能让部分克罗恩病患者获益，同时也能补充针对中度至重度克罗恩病患者的标准化疗法，即抗肿瘤坏死因子疗法（抗TNF疗法），该疗法能利用TNF抑制剂作为药物来阻断产生TNF蛋白的白细胞，后者能够诱发机体炎症发生。研究人员分析了来自人类小肠和斑马鱼模型损伤小肠中的炎性和正常组织，结果发现，异常的巨噬细胞-成纤维细胞生境或许是由克罗恩病相关的NOD2基因突变所驱动的。

此前研究人员发现，促进NOD2所产生的蛋白失去功能的基因突变或与克罗恩病发病风险增加直接相关，NOD2能识别细菌的组分，而在健康和疾病状态下，机体肠道免疫系统常常会暴露于较高水平的细菌群体中；然而，目前研究人员并不清楚为何NOD2的突变会增加克罗恩病患者的疾病风险，以及为何某些患者对抗TNF疗法并没有反应。携带NOD2突变的患者会增加激活成纤维细胞和巨噬细胞中基因的表达，尤其是会提高gp130相关的基因表达，基于此，研究人员认为，阻断蛋白gp130的功能或能帮助治疗对抗TNF疗法无响应的患者。

【9】Cell Host Microbe：研究发现克罗恩病相关细菌的致命弱点

doi：10.1016/j.chom.2021.01.002

在一项发表于Cell Host & Microbe杂志的研究中，威尔康奈尔医学院和纽约长老会的研究人员发现克罗恩病患者体内粘附性侵袭性大肠杆菌过多，这种细菌会促进肠道炎症。实验显示，这种细菌产生的代谢物与肠内壁的免疫系统细胞相互作用，引发炎症。在克罗恩病小鼠模型中，通过减少细菌的食物供给或消除过程中的关键酶可以减轻肠道炎症。研究人员在克罗恩病患者体内发现的这种“致命弱点”可能有助于对此难治之症进行更有针对性的治疗。

粘附性侵袭性大肠杆菌用来转化糖发酵的副产品在肠道生长。具体来说，粘附性侵袭性大肠杆菌使用1，2-丙二醇，这是一种被称为岩藻糖的糖分解的副产品，这种糖存在于肠壁中。当粘附性侵袭性大肠杆菌转化1，2-丙二醇时，它产生丙酸盐，研究表明丙酸盐与一种叫做单核吞噬细胞的免疫系统细胞相互作用，这种细胞也存在于肠道内壁，会引发一连串的炎症。

鉴于与共生大肠杆菌相比，粘附性侵袭性大肠杆菌中丙二醇脱水酶的表达增加，研究人员首先评估了丙二醇脱水酶基因丰度与罗恩病的相关性。胃肠病和肝病科医学副教授，威尔康奈尔医学和纽约长老会/威尔康奈尔医学中心Jill Roberts炎症性肠病中心主任，论文资深作者Randy Longman博士Longman博士和他的同事们，包括威尔康奈尔医学院的Ellen Scherl和Chun-Jun Guo博士，以及Sloan Kettering纪念馆的Gretchen Diehl博士和康奈尔大学伊萨卡校区的Kenneth Simpson博士，使用24名健康人和22名克罗恩病患者的宏基因组数据测定了丙二醇脱水酶的丰度。与健康对照组相比，患有克罗恩病的受试者的丙二醇脱水酶丰度明显更高，主要对应于大肠杆菌属。

【10】Cell：破解一个存在已久的医学之谜！克罗恩病患者中的脂肪爬行竟与一种肠道细菌有关

doi：10.1016/j.cell.2020.09.009

炎症性肠病（IBD）是一种累及回肠、直肠和结肠的特发性肠道炎症性疾病，它的临床表现为腹泻、腹痛，甚至可有血便。IBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。许多克罗恩病（Crohn's disease）患者的腹部脂肪迁移到发炎的小肠壁上。是什么促使脂肪组织“爬行（creep）”穿过腹部并包裹住许多患上这种炎症性肠病（IBD）的患者的肠道，一直是一个持久的谜。

如今，在一项新的研究中，来自美国西达赛奈医疗中心的研究人员发现了一条关键线索。他们证实脂肪组织的这种特殊爬行最初似乎是保护性的，但最终却弊大于利。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Translocation of Viable Gut Microbiota to Mesenteric Adipose Drives Formation of Creeping Fat in Humans”。

研究者Suzanne Devkota博士说，“脂肪爬行通常是外科医生对IBD患者的肠道进行切除的一种标志性特征，这是因为当他们看到它时，他们知道这很可能是病变的位置。然而，我们并不知道脂肪的存在是让这种疾病恶化，还是试图保护肠道免受某些东西的影响。”

Devkota及其研究团队对11名接受过外科手术的克罗恩病患者的小肠和脂肪组织样本进行了深入的分子检查。脂肪组织并不仅仅是一种能量储存库。它是一个动态的内分泌组织，充满了免疫细胞，这些免疫细胞似乎在某些IBD病例中会被激活。（生物谷Bioon.com）

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