免疫疗法新突破！Nature：解锁NK细胞中的一个关键调控因子—CREM，为CAR-NK细胞疗法的发展带来了新的曙光

在癌症治疗的前沿领域，免疫疗法正逐渐成为攻克癌症的新希望。近年来，CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得了显著成效，但其在实体瘤治疗中的应用仍面临诸多挑战。与此同时，自然杀伤细胞（NK细胞）作为一种具有强大抗肿瘤活性的免疫细胞，逐渐受到科研人员的关注。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过研究揭示了NK细胞中的一个关键调控因子—CREM，为CAR-NK细胞疗法的发展带来了新的曙光。

尽管CAR-NK细胞疗法在临床前研究中展现出巨大潜力，但目前对于其功能调控的具体分子机制仍知之甚少。这项研究旨在深入探索CAR-NK细胞的分子调控机制，从而提高其抗肿瘤效果。

在本研究中，研究人员主要以人类脐带血来源的NK细胞为研究对象，这些NK细胞经过基因工程改造能表达针对特定肿瘤抗原的CAR（嵌合抗原受体）。研究还涉及多种人类肿瘤细胞系，如Raji（伯基特淋巴瘤）、SKOV3（卵巢癌）和UMRC3（肾癌）等，用于评估CAR-NK细胞的抗肿瘤活性。实验中，研究人员采用了包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术、质谱流式细胞术（CyTOF）、染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和基因编辑技术（CRISPR-Cas9）等多种前沿技术，从基因表达、蛋白质水平和表观遗传学等多个层面深入分析CREM在NK细胞中的作用。

CREM能被CAR信号和IL-15的刺激所诱导

研究人员首先利用scRNA-seq技术分析了CAR-NK细胞在体内治疗模型中的转录组变化，发现CREM在CAR-NK细胞中的表达显著上调，且与细胞的激活和功能障碍相关。通过流式细胞术和CyTOF技术，研究人员检测了CREM在不同激活状态下的NK细胞中的表达水平，并分析了其与细胞功能标志物的相关性。

此外，他们还利用CRISPR-Cas9技术敲除NK细胞中的CREM基因来评估其对CAR-NK细胞功能的影响。实验结果表明，CREM的表达受到CAR激活和IL-15信号的共同诱导，且其上调与NK细胞的激活和功能障碍密切相关。通过CRISPR-Cas9技术敲除CREM后，CAR-NK细胞的抗肿瘤活性显著增强，表现为更高的细胞毒性、更强的细胞因子分泌能力及更好的体内抗肿瘤效果。

研究人员还发现，CREM能通过表观遗传学机制调控NK细胞的功能。CREM的敲除能改变NK细胞的染色质状态并增加关键效应基因的可及性。这些发现不仅揭示了CREM在NK细胞中的重要作用，还为CAR-NK细胞疗法的优化提供了新的靶点。

这项研究深入探讨了CREM在CAR-NK细胞中的调控作用，揭示了其在NK细胞激活和功能障碍中的关键角色。通过敲除CREM，研究人员成功增强了CAR-NK细胞的抗肿瘤活性，为CAR-NK细胞疗法的发展提供了新的思路和靶点。这一发现不仅丰富了我们对NK细胞生物学的理解，也为未来的癌症免疫治疗研究开辟了新的方向。

随着进一步的研究和临床应用，我们期待CREM靶向策略能够在癌症治疗中发挥更大的作用，为患者带来更有效的治疗选择。这一突破有望推动免疫疗法在癌症治疗领域取得更大进展，为全球癌症患者带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rafei, H., Basar, R., Acharya, S. et al. CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09087-8