Cell：通过开发出仅针对外周神经系统的化学遗传学系统，用于治疗慢性疼痛的新型基因疗法有望成为可能

疼痛是一种防御机制。它产生了一种强烈的感觉，让我们对刺激做出反应，防止自己受到进一步的伤害。但是，有时受伤、神经损伤或感染会导致持久、严重的疼痛，使日常生活难以忍受。

如果有一种方法可以简单地关闭疼痛受体（pain receptor）呢？北卡罗来纳大学医学院药理学教授Bryan L.Roth博士和北卡罗来纳大学神经科学中心细胞生物学与生理学副教授Grégory Scherrer博士及其同事们证实这是有可能做到的。相关研究结果于2024年12月3日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-guided design of a peripherally restricted chemogenetic system”。

通过使用Roth在21世纪初设计的工具，这些作者开发出一种新系统，可以减少小鼠模型中急性和组织损伤引起的炎症疼痛。

Roth说，“我们开发的是一种潜在的针对慢性疼痛的基因疗法。我们的想法是，我们可以通过病毒将这种化学遗传工具递送给感知疼痛的神经元。然后，你可以服用一种惰性药丸，将这些神经元‘关闭’，疼痛就会消失。”

化学遗传学（chemogenetics）的开端

神经科学家几十年来一直在努力建立一张全面的人类大脑图谱。如果每种类型的细胞和每种神经通路都能被识别出来，科学家们就可以在神经学研究方面取得长足的进步，包括能够“开启”和“关闭”大脑区域来解析其功能或模拟药物治疗。

在20世纪90年代，Roth想找到一种方法来制造新的、强大的药物，可以在不产生令人沮丧的副作用的情况下阻止疾病。从药理学上讲，这是一个艰巨的任务。因此，Roth决定使用一种名为“定向分子进化”的新兴技术，该技术本质上使用化学工程分子来加速自然界的进化过程。

Roth说，“我意识到，很多人也意识到，如果你能制造出一种工程受体，它具有与感兴趣的药物相同的信号传导特性，如果你可以把它放在特定的大脑区域或细胞类型中，那么你就可以模拟药物的效果。我们和其他人一样，在20世纪90年代进行了几次尝试，但都没有取得很大成功。”

随意开启和关闭神经元的能力

Roth在2005年完善了化学遗传学技术。他以酵母为模型生物，设计了一种人工蛋白受体，这种受体只能被氯氮平N-氧化物“解锁”，其中作为一种合成的类药物化合物，氯氮平由于缺乏药物特性而变得惰性。

这种工具也称为仅由设计药物激活的设计受体（designer receptors exclusively activated by designer drugs, DREADDs），充当分子锁和钥匙，只有当惰性的药物样化合物被引入体内时才能被激活。一旦激活，这种工具可以开启或关闭神经元，有效地使得人们能够对神经系统进行高度选择性的改变。

这种于2007年3月在PNAS期刊上向科学界公布（PNAS, 2007, doi:10.1073/pnas.0700293104）。自那时起，Roth的技术已被全球数千名研究人员用于研究神经元的功能，并开发新的药物来治疗复杂的神经精神疾病，从抑郁症和药物滥用到癫痫和精神分裂症。

一种治疗慢性疼痛的潜在基因疗法

人类身体中不属于中枢神经系统（CNS）的每个神经元都属于外周神经系统（PNS）。神经系统的这一部分负责将人体的五种感觉传递到CNS，允许人体的肌肉运动，并帮助消化、呼吸和心跳等非自主过程。

由于技术困难，关于化学遗传学在PNS中的应用的研究相对较少。CNS和PNS在细胞、化学和遗传水平上交织在一起，科学家们很难将他们的技术仅应用于PNS。

Scherrer说，“许多在PNS中表达的基因也在CNS中表达，特别是在大脑中。我们必须进行大量的分析和测试，以分离出仅在CNS中起作用的受体和类药物化合物。”

然而，在漫长的七年之后，Roth和Scherrer实验室取得了成功。他们的新系统基于羟基羧酸受体2（HCA2），这是一种与抗炎有关的受体。HCA2受体在PNS中表达，通常被维生素B3激活。通过使用小鼠模型，他们改变了HCA2受体，使其只能结合FCH-2296413，这是一种仅在PNS内起作用的惰性类药物化合物。

这种称为mHCAD的化学遗传系统旨在干扰疼痛受体，使感觉神经元更难将疼痛信息传递到脊髓和大脑。更具体地说，mHCAD降低了它们发出电和化学信息的能力，这意味着需要更强烈、更痛苦的刺激来引起疼痛感。

尽管这项技术离人类使用还很远，但是Roth和Scherrer已经考虑过如何最好地将这项技术输送到体内：通过基因疗法。他们使用基因治疗先驱、北卡罗来纳大学医学院药理学教授Jude Samuelski博士创建的遗传技术，成功地将mHCAD注射到小鼠模型中。他们的基因疗法利用腺相关病毒（AAV）的感染能力，使得他们能够将mHCAD递送到感兴趣的疼痛神经元中。

化学遗传学在PNS中的未来应用

2013年，美国国家卫生研究院在联邦合作伙伴和非联邦合作伙伴之间建立了伙伴关系，共同目标是通过名为“通过推进创新神经技术进行大脑研究（Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies, BRAIN）倡议”的创新神经技术绘制每个人脑细胞和每个神经回路的图谱。

Roth的化学遗传学技术在BRAIN倡议中发挥了重要作用。迄今为止，Roth实验室分发的数万批病毒和质粒导致数千篇论文的发表。如今，这种技术已经扩展到PNS，研究人员可以更好地研究产生触觉、温度、体位、疼痛等感知的神经元。

Scherrer说，“我们还不完全了解几十类PNS神经元。通过使用这种新的创新工具，我们可以确定我们可以用来治疗疾病的细胞靶点。这将成为增加我们在躯体感觉领域及其他领域知识的重要工具。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Hye Jin Kang et al. Structure-guided design of a peripherally restricted chemogenetic system. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.11.001.