PNAS：借助于癌细胞分泌的Angptl7蛋白，肿瘤坏死核心促进癌症扩散

在一项新的研究中，来自美国弗雷德-哈钦森癌症中心的研究人员在大鼠身上发现肿瘤的坏死核心（necrotic core）含有似乎能促进癌症转移---肿瘤细胞在整个身体内播种---的因子。他们希望他们的研究结果能让人们更好地了解如何治愈转移性癌症，目前这些转移性癌症是可以治疗但无法治愈的。相关研究结果于2023年2月28日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Metastasis from the tumor interior and necrotic core formation are regulated by breast cancer-derived angiopoietin-like 7”。论文通讯作者为弗雷德-哈钦森癌症中心的Kevin J. Cheung博士。

论文第一作者、Cheung实验室研究生Ami Yamamoto说，“肿瘤坏死核心是一个相当普遍的现象，但是直到最近它们才与癌症转移联系起来。我们的研究将其他人的观察结果汇总到乳腺癌转移的具体环境中。我们的研究显示了坏死、循环肿瘤细胞（circulating tumor cell, CTC）和癌症转移之间的联系。”

什么死亡区（dead zone）

肿瘤坏死核心是指肿瘤由内而外在死亡，它们为癌症的扩散提供了一个完美的环境。Yamamoto说，“肿瘤的死亡区有渗漏的血管、缺氧或低氧水平和免疫细胞的招募，其中一些已被证明有助于癌细胞的扩散。我们认为正在发生的是，坏死核心大部分是一个死亡区，但它也有一些存活的肿瘤细胞，帮助癌症在体内扩散。”

外科医生、病理学家、放射科医生、临床医生和科学家们在他们的研究工作中经常遇到坏死核心，它们通常不是一个好迹象。

Cheung说，“坏死是在快速生长的侵袭性肿瘤中看到的一种临床表现。当我们在患者的活组织中看到它时，这意味着这是危险的肿瘤，需要积极治疗。”Cheung说，但坏死并不是只见于大型的晚期肿瘤。它也可能发生在肿瘤早期和小肿瘤中。

一种与坏死和癌症扩散有关的蛋白

这些作者开发了一种新的乳腺癌转移大鼠模型来研究肿瘤的坏死核心。在几周内，Yamamoto先生跟踪了循环肿瘤细胞（CTC）的进展情况，这是衡量癌细胞是否逃到血液中扩散到整个身体的一个指标。他们在检查的前两个时间点（13天和17天后）没有发现CTC，但到了第四个时间点（27天），情况发生了变化。Yamamoto说，“突然间，我们发现了数以百计的CTC。”她将癌细胞的增加与原发性肿瘤出现大面积中心坏死的时间联系起来。

进一步的研究显示，在肿瘤的坏死区和非坏死区之间的基因表达有明显的差异。Yamamoto说，“我们发现，一个编码分泌蛋白血管生成素样7（angiopoietin-like 7, Angptl7）的基因是肿瘤坏死区和坏死区旁边区域最丰富的肿瘤衍生基因。”

这些作者发现蛋白Angptl7重塑了肿瘤微环境，以某种方式促进肿瘤细胞生长超过其营养限制，发生坏死并开始扩散到身体的其他部位。Cheung说，“这令人吃惊。我们认为坏死是完全不受控制的，不是你能控制的。”

Yamamoto随后做了实验，看看控制这种蛋白将如何影响坏死。Yamamoto说，“当我们抑制这种蛋白在肿瘤中的表达时，坏死的肿瘤面积急剧减少。抑制Angptl7也将CTC减少到几乎为零，并减少远处转移和扩张的大血管。”

Yamamoto说，他们的研究不仅显示Angptl7调节了原发性肿瘤中心坏死的发展，而且还调节了扩张血管的发展，这可能有助于CTC的扩散和转移。

一种潜在的新治疗靶标

除了对如此重要的坏死机制感到惊讶之外，这些发现还揭示了为患者提供新的靶向治疗的潜力。她说，“我们的最终目标是开发一种针对Angptl7的治疗性抗体，防止或减少转移性乳腺癌患者体内的癌症转移。”

为此，这些作者提出了200多种抗Angptl7的候选抗体，但需要对所有这些抗体进行筛选，看看哪些抗体能最好地阻断它的功能。Cheung说，他和他的团队还想分析大型患者队列的数据，以更好地了解肿瘤中的坏死和转移扩散的风险之间的作用。他说，“一些患者的血液中有坏死标志物的证据。这表明这不仅在临床前模型中，而且在患者身上都有可能发生。”

Cheung和Yamamoto还想深入研究仍未解答的问题。Cheung说，“在我们开始这项研究之前，我们可能认为坏死的核心是肿瘤中最不有趣的部分。我们如今相信肿瘤内部是一个真正有趣的地方，可以研究转移性癌症的来源。那里有更多的癌症生物学知识在等待着我们。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ami Yamamoto et al. Metastasis from the tumor interior and necrotic core formation are regulated by breast cancer-derived angiopoietin-like 7. PNAS, 2023, doi:10.1073/pnas.2214888120.