Cell论文解读！揭示免疫系统监视大脑新机制

2021年2月4日讯/生物谷BIOON/---阿尔茨海默病、多发性硬化症、自闭症、精神分裂症以及许多其他神经和精神疾病都与大脑中的炎症有关。越来越多的证据表明，免疫细胞和分子在大脑的正常发育和功能中也发挥着关键作用。但是新兴的神经免疫学领域的核心在于一个谜团：免疫系统如何知道大脑中发生了什么？一代又一代的学生被告知，大脑是免疫豁免的，这意味着免疫系统在很大程度上避开了大脑。

如今，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员认为他们弄清楚了免疫系统如何监视大脑中发生的事情。免疫细胞驻扎在脑膜---覆盖大脑和脊髓的组织---中，当液体从大脑中被冲洗出来时，它们在那里取样。这些研究人员说，如果这些细胞检测到感染、疾病或损伤的迹象，它们就会准备启动免疫反应来面对这个问题。这些研究结果开启了将靶向位于这种监视部位的免疫细胞作为治疗由大脑炎症驱动的疾病的一种手段的可能性。相关研究结果于2021年1月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface”。

图片来自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.040。

论文通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院病理学与免疫学教授Jonathan Kipnis博士说，“身体的每个器官都被免疫系统监视。如果身体任何地方有肿瘤、受伤和感染，免疫系统必须知道这一点。但人们说，大脑是个例外；如果你的大脑有问题，免疫系统就会让它发生。这对我来说说不通。我们发现，确实存在着对大脑的免疫监视---只是发生在大脑之外。如今我们知道它发生在哪里了，这为调控免疫系统提供了很多新的可能性。”

2015年，Kipnis及其同事们发现了一个血管网络将液体和小分子从大脑排入淋巴结，免疫反应在那里启动。这一发现证明了大脑和免疫系统之间的直接物理联系。但是这个血管网络代表了大脑的一个出口。目前仍不清楚免疫细胞从哪里进入或监视大脑。

Kipnis和论文第一作者、博士后研究员Justin Rustenhoven开始寻找免疫系统进入大脑的通道。他们发现了一个线索，那就是含有离开大脑的液体的血管与硬脑膜中的窦并行，其中硬脑膜是头骨下方的的坚硬外层。硬脑膜窦含有携带免疫细胞的血液，缺乏其他地方使血液与大脑分离的紧密屏障。

实验表明，硬脑膜窦中充满了来自大脑的分子和血液中携带的免疫细胞。存在多种免疫细胞，其中的一些免疫细胞可以从血液中获取并显示可疑分子，另一些则可以扫描可疑分子并对其进行防御。

Kipnis说，“想象一下，如果你的邻居每天都会翻看你的垃圾。如果他们开始在你的垃圾桶里发现沾有血迹的毛巾，他们就知道有问题了。免疫系统也是如此。如果巡逻的免疫细胞看到肿瘤抗原或来自大脑的感染迹象，这些细胞就知道有问题了。它们会把这些证据带到免疫总部，也就是淋巴结，并启动免疫反应。”

这些研究结果表明，免疫系统从远处观察大脑，只有在发现问题时才会进入。这可能解释为什么大脑长期以来被认为是免疫豁免的。

Rustenhoven说，“大脑中的免疫活动可能是非常有害的。它可以杀死神经元并导致肿胀。大脑不能容忍太多的肿胀，这是因为头盖骨是一个固定的体积。所以免疫监视被推到了边界，在那里细胞仍然可以监视大脑，但不会有损害大脑的风险。”

多发性硬化症是一种退行性疾病，在这种疾病中，免疫系统会攻击神经上的保护鞘，导致大脑和身体其他部位之间出现沟通问题。其中的原因尚不清楚。这些研究人员利用多发性硬化症的小鼠模型发现，疾病的启动引发了激活的免疫细胞在硬脑膜窦中的大量积累，这表明有害的免疫反应可能从硬脑膜开始并扩散到大脑。

硬脑膜窦在神经炎症性疾病中的作用还需要开展进一步的研究工作来验证。但是，硬脑膜窦的位置仅在颅骨内侧血脑屏障可及的一侧，这表明有可能靶向这个区域中的免疫系统。

Kipnis说，“如果这是一个通往大脑的通道，我们可以尝试用旨在阻止过度激活的免疫细胞进入大脑的疗法来操纵这个区域。硬脑膜离表面很近，因此我们甚至可以通过头骨递送药物。理论上，你可以想出一种软膏，它通过颅骨扩散到硬脑膜。我们可能找到了许多神经免疫学病症的炎症反应开启的地方，对此我们可以做很多事情。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Justin Rustenhoven et al. Functional characterization of the dural sinuses as a neuroimmune interface. Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2020.12.040.

2.How does the immune system keep tabs on the brain?
https://medicalxpress.com/news/2021-01-immune-tabs-brain.html