《自然·代谢》：少吃改变T细胞命运！科学家发现，饮食限制可重编程CD8阳性T细胞，增强其抗肿瘤活性，协同免疫治疗

免疫治疗起效部分依赖于CD8阳性T细胞的扩增，限制肿瘤进展，但是它也经常成为免疫逃逸和抑制的靶点。长期暴露于肿瘤抗原和肿瘤微环境的炎症状态会促进CD8阳性T细胞的耗竭，限制其对癌细胞的杀伤能力。肿瘤中终末耗竭T细胞的积累由转录因子TOX驱动，并通过表观遗传程序进一步强化。

代谢是决定CD8阳性T细胞功能和存活的关键因素，也是有效的抗肿瘤免疫的基础。活化的CD8阳性T细胞会重塑代谢，以产生能量（ATP）和细胞增殖及效应功能所需的分子，它们同时利用糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）来支持这些过程。

饮食限制是一种在不引起营养不良的情况下减少热量摄入的饮食方式，研究显示，它能够作为限制肿瘤生长的辅助干预，通常被认为通过改变生长因子信号传导和/或癌细胞的营养供应来发挥作用。但是饮食限制是否对抗肿瘤免疫产生影响还不清楚。

在12月10日的《自然·代谢》杂志上，美国Van Andel研究所的研究团队发表了最新研究成果[1]，他们发现，饮食限制通过优化肿瘤微环境中的CD8阳性T细胞功能，增强抗肿瘤免疫。

具体来说，饮食限制会在肿瘤微环境中诱导CD8阳性T细胞命运的重编程，促进具有更强代谢能力和细胞毒性的效应T细胞亚群扩增，同时限制耗竭T细胞的积累。这种代谢重编程由酮体氧化增强所驱动，尤其是β-羟基丁酸（βOHB）。

更重要的是，饮食限制与抗PD-1免疫治疗具有协同作用，进一步增强了抗肿瘤T细胞反应并限制肿瘤进展。

为了评估减少食物摄入对免疫功能正常小鼠肿瘤生长的影响，研究人员采用了一种每日减少50%食物供应，但营养成分不变的饮食限制模型，再给小鼠接种黑色素瘤或乳腺癌细胞。小鼠在采取饮食限制后体重下降，不过这种下降主要来自于脂肪减少，瘦体重基本保持。

小鼠的肿瘤生长显著延缓，使得无肿瘤生存期延长了30-80%。肿瘤组织中CD8阳性肿瘤浸润淋巴细胞数量增加，效应CD8阳性T细胞比例升高。在缺乏T细胞的小鼠模型中，饮食限制无法延缓肿瘤生长。这表明，饮食限制可以增强T细胞介导的抗肿瘤免疫。

同时，处于终末耗竭状态的T细胞比例下降，耗竭T细胞也能够表现出更高水平的干性标志物。

蛋白质组学分析显示，饮食限制条件下，CD8阳性T细胞中代谢与生长相关通路富集，代谢组学分析则显示三羧酸（TCA）循环中间产物水平升高。此外，T细胞的糖酵解和OXPHOS活性均增强，ATP产量几乎翻倍，线粒体的膜电位升高，能量代谢增效。饮食限制提升了T细胞的代谢适应性和效应功能。

CD8阳性T细胞依赖糖酵解和OXPHOS来支持其增殖和效应功能，鉴于饮食限制对肿瘤微环境中CD8阳性T细胞命运的影响，研究人员评估了饮食限制是否改变了CD8阳性T细胞的代谢编程。

他们发现，饮食限制下，血液和肿瘤组织中的βOHB水平升高，它驱动CD8阳性T细胞的氧化代谢，提升线粒体膜电位和TCA循环活性，促进乙酰辅酶A生成。反之，缺乏酮体氧化能力的T细胞在饮食限制条件下仍然表现为线粒体功能下降、耗竭增加，无法控制肿瘤。

当通过基因敲除使小鼠缺失两种关键酮体代谢酶BDH1和OXCT1，导致βOHB到乙酰辅酶A的代谢通路被阻断时，饮食限制对OXPHOS和ATP产生的增强作用丧失，线粒体膜电位升高也消失，肿瘤生长速度恢复，肿瘤浸润细胞的比例变化也完全被逆转。可以说，T细胞的酮体氧化是饮食限制带来的抗肿瘤效应的必要条件。

克服免疫检查点抑制剂的耐药性是抗肿瘤治疗的主要挑战之一，鉴于研究人员已经从现象到机制，揭示了饮食限制对CD8阳性T细胞抗肿瘤的增效作用，他们在B16黑色素瘤小鼠模型中验证了饮食限制联合抗PD-1免疫治疗的效果，这一模型是已知对抗PD-1治疗耐药的肿瘤模型。

相比自由饮食的小鼠，单独抗PD-1治疗对无肿瘤生存期的提升极其有限，而饮食限制的效果明显很多，但效果最佳的还是饮食限制联合抗PD-1治疗，这组小鼠中有约15%在80天时仍保持无肿瘤，效应CD8阳性T细胞的比例进一步增加，终末耗竭T细胞比例显著下降，效应分子表达增加。

综上所述，这项研究展示了饮食限制能够改变肿瘤中CD8阳性T细胞的命运，限制肿瘤进展，与抗PD-1治疗联用时具有更好的效果。

研究人员指出，长期以来，我们一直认为减少热量摄入产生的肿瘤抑制作用是直接作用于癌细胞得到的，但是这项研究提供了另一种解释，同时也凸显了饮食干预提升免疫治疗疗效的潜力，为制定抗肿瘤的饮食干预指南提供了理论基础。

参考文献：

[1] Oswald, B.M., DeCamp, L.M., Longo, J. et al. Dietary restriction reprograms CD8 T cell fate to enhance anti-tumour immunity and immunotherapy responses. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01415-6