Nature：揭示胸腺产生之谜

胸腺是免疫系统的一个重要器官。在胸腺中，著名的T细胞发育成熟：杀伤性T细胞识别并摧毁被病毒感染的细胞或恶性肿瘤细胞，而辅助性T细胞协助身体形成抗体。在过去的几十年里，德国马克斯-普朗克免疫生物学与表观遗传学研究所的Thomas Boehm及其研究已经确定了胸腺中T细胞成熟所需的基因开关。

这一过程的一个重要组成部分是所谓的胸腺上皮细胞，它们吸引T细胞前体细胞（T cell precursor）并诱导它们成熟为功能齐全的T细胞。在这种发育过程中，T细胞经教导后区分病变细胞和健康细胞，以及来自人体自身细胞的外来物质，从而使它们能够检测和消除不需要的结构，并防止自身免疫性疾病。Boehm实验室的早期研究工作已表明，两种主要的胸腺上皮细胞来自双能性祖细胞（bipotent progenitor cell）。然而，不清楚是否有不止一种类型的祖细胞，也不知道这些祖细胞分化为多少种细胞亚型。

分子家族树分析确定了祖细胞

通过与单细胞RNA分析专家Dominic Grün及其团队合作，这些作者成功地在转录水平上描述了胸腺上皮细胞的意料之外的多样。Grün团队开发的用于精确描述不同细胞之间的基因活性差异的算法使得有可能识别潜在的祖细胞。在第二步中，这些作者利用Boehm实验室开发的“条形码”系统，通过CRISPR基因编辑，在实验中验证了他们的预测结果。这种条形码方法允许为祖细胞分配一种分子签名，该分子签名随后由这些祖细胞产生的所有细胞携带。通过这种方式，他们构建出胸腺上皮细胞的家族树，即系统发育树。相关研究结果于2022年5月25日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Developmental dynamics of two bipotent thymic epithelial progenitor types”。

在经历了漫长的方法开发过程中的许多挫折后，Boehm实验室的Anja Nusser和Grün实验室的Sagar共同成功开发了一种方法，将这种系统发育树的信息与单个细胞的分子特征联系起来。因此，第一次有可能以精致的分子细节研究不同年龄段的胸腺上皮细胞的发育。这种分析是免疫学家特别感兴趣的，因为胸腺在生命中会发生重大变化。快速的器官生长和大量T细胞的产生是早期发育阶段的特征。相反，到了老年，功能性的胸腺上皮细胞逐渐丧失，因此，T细胞的产生也减少。这些与年龄有关的变化与免疫功能的降低有关。

祖细胞的连续活动决定了胸腺的组成

这些作者在分析中确定了胸腺上皮细胞的两种双能性祖细胞群体。一种“早期”祖细胞群体在胚胎发育期间在胸腺形成中主要作用。而在幼年有机体中，随后的“产后”祖细胞群体极大地决定了成年后胸腺的持续形成。有趣的是，这两种双能性祖细胞群体的时间顺序可以调节胸腺上皮的组成。

胸腺细胞上皮细胞的异质性，图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04752-8。

在早期的时间点，主要形成皮质胸腺上皮细胞，这主要促进T细胞的产生。在随后的时间点，主要产生髓质胸腺上皮细胞。它们确保没有自我反应的T细胞从胸腺释放到体内，因而对预防自身免疫有很大贡献。

增加胸腺功能的新治疗方法

Boehm实验室的转基因动物模型与Grün团队最先进的单细胞分析方法的精密结合，使得他们能够研究增加胸腺上皮细胞增殖的效果。特别重要的是，确定早期用专用生长因子刺激胸腺是否会导致干细胞的消耗速度过快，从而导致胸腺过早萎缩。然而，他们获得的数据表明，情况并非如此。

Boehm说，“受到刺激的年老小鼠的胸腺仍然比未受刺激的年轻小鼠的胸腺大。此外，受到刺激的胸腺的精细组织结构显示出这种器官内部皮质区和髓质区的典型结构。”这些结果为开发新的治疗方法以校正与年龄有关的胸腺萎缩和治疗T细胞依赖性自身免疫性疾病奠定了基础。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Anja Nusser et al. Developmental dynamics of two bipotent thymic epithelial progenitor types. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-04752-8.