Nature子刊：LncRNA-LncDACH1在动静脉瘘新生内膜增生中起重要作用
来源：生物谷原创 2024-05-18 11:29
该研究揭示LncDACH1在动静脉瘘新生内膜增生中起重要作用，提示LncDACH1可能是预防或治疗动静脉瘘新生内膜增生的潜在靶点。
终末期肾病(ESRD)是一个严重的公共卫生问题，全世界的患者数量每年都在增加。ESRD患者主要接受血液透析(HD)作为肾脏替代治疗。动静脉瘘(avf)是HD的首选血管通路。与动静脉移植等其他技术相比，动静脉移植术后感染发生率较低，并发症较少。HD的成功依赖于正确的AVF功能;然而，由于术后功能障碍的发生，近50%的avf在建立两年后未能提供有效的HD。
新生内膜增生(NIH)是AVF术后功能障碍的主要原因。先前的研究表明，导致NIH的血管平滑肌细胞(VSMCs)的异常增殖和迁移是AVF成熟失败的标志。VSMCs的异常增殖和迁移与其表型开关能力密切相关。具体来说，VSMCs可以在血小板衍生生长因子- bb (PDGF-BB)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)等生长因子的刺激下从分化表型转化为去分化表型。分化表型的特点是增殖和迁移能力低，α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)和平滑肌22α (SM22α)等分化标志物表达量高。相反，去分化表型的特点是高增殖和迁移能力以及骨桥蛋白(Opn)和静脉蛋白等去分化标志物的高表达。VSMC表型转换的机制尚不完全清楚。因此，更好地了解NIH期间导致VSMC表型转换的分子机制对于设计治疗策略至关重要。
长链非编码rna (LncRNAs)是一类新发现的长度大于200个核苷酸且缺乏蛋白质编码特性的rna。lncrna调节多种生物过程，并参与包括心血管疾病在内的多种疾病的发病机制。最近，研究小组报道了一种新的LncRNA, LncDACH1，在心力衰竭和心肌梗死后的心脏修复和再生中起重要作用。研究者还进一步报道了LncDACH1通过调节肺成纤维细胞的增殖和迁移来促进特发性肺纤维化的发展。然而，LncDACH1在血管疾病中的作用和调控机制仍然未知，特别是在血管NIH的背景下。
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48019-4
近日，来自哈尔滨医科大学第二附属医院肾内科的研究者们在Nat Commun杂志上发表了题为“LncRNA-LncDACH1 mediated phenotypic switching of smooth muscle cells during neointimal hyperplasia in male arteriovenous fistulas”的文章，该研究揭示LncDACH1在动静脉瘘新生内膜增生中起重要作用，提示LncDACH1可能是预防或治疗动静脉瘘新生内膜增生的潜在靶点。
动静脉瘘(avf)是血液透析(HD)最常见的血管通路，但其术后功能障碍发生率高，主要是由于过度的内膜增生(NIH)。之前的研究发现高度保守的LncRNA-LncDACH1是心肌细胞和成纤维细胞增殖的重要调节因子。
KLF9正调控LncDACH1转录
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48019-4
本研究发现，在平滑肌细胞特异性LncDACH1和腺相关病毒过表达LncDACH1的AVF雄性小鼠模型中，LncDACH1在雄性小鼠AVF中具有调控NIH的作用。在机制上，LncDACH1的沉默通过促进热休克蛋白90 (HSP90)和富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子蛋白激酶1 (SRPK1)的表达来激活p-AKT。此外，LncDACH1被转录因子KLF9激活，KLF9直接结合LncDACH1基因的启动子区域。在本研究中，在AVF NIH期间，LncDACH1被KLF9下调，并通过HSP90/ SRPK1/ AKT信号轴促进NIH。
LncDACH1介导动静脉瘘新生内膜增生的作用机制图
图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-024-48019-4
综上所述，本研究表明LncDACH1在AVF NIH中起重要作用。在机制上，研究者发现了KLF9LncDACH1-HSP90/SRPK1- akt信号轴，其中KLF9在AVF NIH中下调，导致LncDACH1下调，进而促进SRPK1和HSP90重新激活p-AKT。LncDACH1也可能通过增强HSP90与SRPK1的结合能力来抑制SRPK1的核易位。这些发现为AVF NIH的分子机制提供了新的见解，并提示LncDACH1可能是预防或治疗AVF NIH的潜在靶点。 (生物谷 Bioon.com）
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