Cell Death and Disease: BCL-2家族抑制剂使人类癌症模型对治疗敏感

癌症患者往往对最终导致死亡的治疗表现出内在/先天或后天的抵抗力；因此，管理这些患者是一个挑战，需要新的治疗方案。一种有吸引力的策略是将目前可用的治疗方法与抗细胞凋亡蛋白家族的抑制剂相结合，这些蛋白通常在各种类型的癌症中高水平表达。

通过与促凋亡蛋白的相互作用，抗凋亡蛋白允许细胞逃避凋亡，这是癌症中经常存在的一种影响治疗反应的机制。因此，支持细胞凋亡可能是克服耐药性的一种有价值的方法。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05963-1

近日，来自意大利的研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为“Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy”的文章，该研究综述了BCL-2家族抑制剂使人类癌症模型对治疗敏感。

BH3模拟分子靶向于抗细胞凋亡蛋白家族，为癌症的治疗提供了一个很有希望的机会。ABT199是第一个特异性的Bcl-2抑制剂，被FDA批准用于治疗几种血液系统恶性肿瘤。研究者最近发现了IS21，一种新的PAN BH3模拟物，在几种肿瘤类型中具有临床前抗肿瘤活性。

在本研究中，研究者评估了IS21和其他BH3模拟物作为单一药物以及与目前使用的抗肿瘤药物联合治疗T细胞急性淋巴细胞性白血病、卵巢癌和黑色素瘤的疗效。研究发现，IS21在T细胞急性淋巴细胞性白血病、黑色素瘤、肺癌、胰腺癌和卵巢癌细胞系中具有活性。BCL-XL和Mcl-1蛋白水平分别预测黑色素瘤和卵巢癌的IS21敏感性。

研究者通过对IS21作用机制的探讨，发现IS21的活性依赖于Bax和BAK蛋白的存在：经IS21处理后，Bcl2和Bclxl蛋白与其主要结合伙伴之间的复合体减少。在联合实验中，BH3模拟白血病细胞对化疗的敏感性，卵巢癌细胞和黑色素瘤模型分别对PARP和MAPK抑制剂敏感。研究者发现，无论是在血液系统肿瘤还是实体肿瘤中，这种增强作用都与细胞凋亡途径的增强有关。

IS21和ABT-199增强了达普拉非尼+曲美替尼在A375来源的异种移植瘤中的作用

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总之，本研究结果表明，新的治疗策略在低反应黑色素瘤和卵巢癌模型中发挥作用，这两种药物都使用了已经批准的药物，即具有快速临床可译性的ventoclax，或正在开发的药物，即IS21。研究者清楚IS21在微摩尔浓度下是有效的，但它是一种化合物，在成为药物之前仍然可以优化。在此背景下，研究者假设了化学修饰(用其他双环杂环取代苯并呋喃的部分，插入亚甲基)来提高其有效性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Mingwei Han et al. Bcl-2 family inhibitors sensitize human cancer models to therapy. Cell Death Dis. 2023 Jul 17;14(7):441. doi: 10.1038/s41419-023-05963-1.