革命性突破！Acta Pharm Sin B：双聚乙二醇化胰岛素——一种长效胰岛素偶联物，在降低低血糖方面具有优越的安全性

来源：网络 2024-06-17 10:22

该研究表明长期大剂量双聚乙二醇化胰岛素可减轻糖尿病肾病，且无明显的系统毒性。

胰岛素药物是最经典的血糖控制药物，全球超过900万的1型糖尿病患者和6000万的2型糖尿病患者定期服用胰岛素药物。然而，两个固有的缺点(即半衰期短和治疗指数窄)限制了其充分的治疗潜力。与许多其他蛋白质药物相似，胰岛素在血液中的半衰期很短，约为9分钟。为了达到血糖指标，糖尿病患者通常需要每天注射胰岛素数次，这严重影响患者的生活质量。

更糟糕的是，胰岛素的治疗指数较窄，这意味着过量使用胰岛素可能会导致严重的副作用，即糖尿病的低血糖。低血糖症的症状包括头晕、颤抖和精神错乱，在最极端的情况下，这些症状会导致危及生命的低血糖昏迷。反复的低血糖发作会增加患脑血管疾病的风险，并最终损害认知功能。此外，针头恐惧症和对低血糖的恐惧常常导致胰岛素使用不足，从而导致血糖管理不善，最终导致严重的并发症，如心血管疾病、糖尿病足和糖尿病肾病。

随着蛋白质工程技术的进步，越来越多的长效胰岛素类似物出现在市场上或临床试验中。其中，聚合物结合已被证明是通过降低肾脏清除率来延长胰岛素半衰期的有效途径。在这方面，聚乙二醇(PEG)由于其亲水性、生物相容性和成熟的合成工艺，仍然是最常用的蛋白质偶联聚合物。

为了避免牺牲胰岛素的生物活性，PEG通常在Phe B1或Lys B29位置进行单修饰。因此，聚乙二醇化的胰岛素作为天然胰岛素能够与胰岛素受体结合。尽管聚乙二醇化胰岛素的药代动力学得到了适度改善，但对胰岛素的治疗指标没有改善，过量使用仍可引起低血糖。糖尿病患者仍需经常自我监测血糖，及时调整胰岛素剂量，避免低血糖的发生。因此，一种既能保证长效控糖的同时又显著提升安全性的创新药物是糖尿病患者急需的。

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.02.022

近日，来自中山大学第三附属医院的研究者们在Acta Pharm Sin B杂志上发表了题为“Di-PEGylated insulin: A long-acting insulin conjugate with superior safety in reducing hypoglycemic events”的文章，该研究表明长期大剂量双聚乙二醇化胰岛素可减轻糖尿病肾病，且无明显的系统毒性。

双聚乙二醇化胰岛素对糖尿病小鼠的长期疗效

图片来源：https://doi.org/10.1016/j.apsb.2024.02.022

在本研究中，本研究开发了一种方法来扩大胰岛素的治疗指数，降低使用期间低血糖的风险。研究者合成并鉴定了一种能同时降低肾脏清除率和受体介导清除率的双聚乙二醇化胰岛素，证实其聚乙二醇化位点为胰岛素的Lys B29和Gly A1(涉及受体结合区)，双聚乙二醇化显著降低了胰岛素的体外生物活性。

与传统的单聚乙二醇化胰岛素相比，双聚乙二醇化胰岛素不仅能表现出更好的药代动力学，进一步延长胰岛素的半衰期，更重要的是，它成功拓宽了胰岛素的治疗指数，即便在高剂量使用下也能有效避免低血糖事件，这是现有长效胰岛素类似物尚未实现的里程碑。

研究中，双聚乙二醇化胰岛素在动物模型中展现了卓越的安全性与有效性，不仅成功抑制了一种常见的糖尿病并发症-糖尿病肾病的进展，且未观察到显著的系统毒性，为糖尿病患者带来了长期血糖稳定管理的新希望。并且，在10 U/kg的高剂量测试中，双聚乙二醇化胰岛素展现出了防止低血糖的显著能力，与之相比，常规胰岛素和单聚乙二醇化胰岛素在相同剂量下导致了严重的低血糖反应。