5 种蛋白就能干翻 2 万种细胞蛋白！Nat Commun揭秘狂犬病“以少胜多”的致命秘诀

想象一下，一个只有五名成员的特种部队却能潜入一个拥有两万名员工的庞大公司，不仅接管了公司的通讯系统、生产线，还成功瓦解了安保部门，这听起来像是科幻情节，但却是狂犬病病毒每天都在上演的真实戏法。

近日，一篇发表在国际杂志Nature Communication上题为“Conformational dynamics, RNA binding, and phase separation regulate the multifunctionality of rabies virus P protein”的研究报告中，来自澳大利亚莫纳什大学等机构的科学家们通过研究揭示了狂犬病病毒如何凭借区区几个蛋白质来操控宿主细胞内众多关键进程。这一发现不仅解释了病毒“以少胜多”的奥秘，更为开发针对狂犬病、尼帕病毒和埃博拉病毒等致命病原体的新型抗病毒药物和疫苗开辟了新途径。

在病毒的世界里，狂犬病病毒堪称“简约大师”，其仅携带制造五种蛋白质的遗传指令，却能在感染细胞后掌控全局。相比之下，一个人体细胞能生产约两万种蛋白质，这种悬殊的力量对比，使得病毒如何“用如此少的资源做如此多的事情”成为科学界长期探索的谜题。研究者Greg Moseley教授指出，像狂犬病这样的病毒之所以极其致命，是因为它们控制了被感染细胞内部的多个生命环节，其能劫持蛋白质制造机器并破坏细胞内部的信息传递系统，同时还能关闭通常保护我们免受感染的防御机制。

WHO数据显示，狂犬病每年导致全球约5.9万人死亡，其中95%发生在亚洲和非洲，一旦出现症状，狂犬病的死亡率几乎达100%，是世界上最致命的传染病之一。科学家们早就知道，许多病毒蛋白质具有多重功能，但传统观点认为这些蛋白质像一列火车，每节车厢负责特定任务。按照这种思路，缩短的蛋白质版本应该只是失去某些功能。然而这种简单模型无法解释为什么某些较短的病毒蛋白质实际上获得了新的能力。

文章第一作者Stephen Rawlinson博士表示，我们的研究提供了一个答案，我们发现狂犬病病毒的一种关键蛋白质：P蛋白，通过改变形状和结合RNA的能力，获得了惊人的功能范围。在这项突破性研究中，研究者比较了P基因编码的两种蛋白质：全长P1蛋白和较短的P3蛋白。令人惊讶的是，较短的P3不仅没有失去功能，反而获得了P1所没有的能力。

狂犬病病毒P3蛋白（而非P1）与多种细胞内无膜细胞器存在特异性结合

研究者指出，多功能性不仅来自于蛋白质模块的特定功能，还来自于“车厢”之间相互作用和折叠方式所创造的不同整体形状，以及结合RNA等新能力的形成。研究人员发现，P蛋白的一个关键“变形术”与细胞内一种称为“液-液相分离”的物理现象密切相关，相分离是当前生物医学研究的前沿热点，其能允许细胞形成各种无膜细胞器，这些像液滴一样的结构在细胞内执行特定功能，比如控制免疫防御和蛋白质生产。

研究者表示，通过靶向RNA系统，病毒P蛋白就能在细胞内部的不同物理相之间切换，虽然P1和P3都能与类似的无膜细胞器相关蛋白质相互作用，并具有相似的相分离能力，但只有P3能够结合RNA，这种能力与其功能获得密切相关。这种RNA结合能力使蛋白质能够在细胞内的不同物理相之间移动，通过这种方式，其就能访问和操纵细胞的许多液体样区室，这些区室控制着免疫防御和蛋白质生产等关键过程。

这项研究揭示了病毒蛋白多功能性的一种前所未有的机制，不仅来自于蛋白质模块的特定功能，还来自于构象调控，即蛋白质整体形状的变化如何赋予其新的能力。通过揭示这一新机制，本文研究提供了一种全新的思维方式，其或能帮助科学家们理解病毒如何利用有限的遗传物质创造灵活、适应性强的蛋白质，从而掌控复杂的细胞系统。

这一发现不仅对理解狂犬病病毒的致病机制具有重要意义，还可能适用于其它使用类似策略的致命病毒，比如尼帕病毒和埃博拉病毒。随着科学家们更深入地了解这些病毒如何“用最少的资源做最多的事情”，我们距离开发出阻断这些致命病原体的新型抗病毒药物和疫苗更近了一步。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Rawlinson, S.M., Chakraborty, S., Sethi, A. et al. Conformational dynamics, RNA binding, and phase separation regulate the multifunctionality of rabies virus P protein. Nat Commun 16, 9491 (2025). doi：10.1038/s41467-025-65223-y