Theranostics：靶向微泡结合超声对转移性肿瘤具有潜在治疗作用

转移是世界范围内癌症相关死亡的主要原因，转移扩散到大脑是一个重要的临床问题。脑转移瘤是最常见的颅内恶性肿瘤，未经治疗的患者中位生存期仅为5周，发病率因原发肿瘤类型而异，最常见的原发转移到脑部的是乳腺、肺和黑色素瘤。目前，对于可触及的、有症状的颅外病变，病情得到控制且身体状态良好的患者，手术是首选治疗方法，而放疗的加入可增加局部控制。然而，局部肿瘤复发是一个持续存在的问题，发生率高达40%，世界卫生组织在其2014年世界癌症报告中指出，缺乏针对脑转移的靶向治疗是全球癌症治疗中未满足的主要临床需求之一。

关键是，在早期发展阶段，当治疗最有效时，脑转移瘤生长在完整的血脑屏障(BBB)后面，这非常有效地阻止了成像造影剂的检测和全身药物的治疗。只有非常小的分子或气体分子才能轻松通过血脑屏障。分子要通过血脑屏障被动扩散，通常必须具有高脂溶性、低极性表面积和低分子量。此外，血脑屏障的成分不断适应大脑的各种生理变化，从而进一步挑战药物传递，如多个跨膜外排泵的上调。

已经开发了许多策略来克服血脑屏障完整的问题，但这些策略都有一个或多个局限性，包括瞬时渗透性窗口(< 1小时)，尺寸受限通路(< 1 kDa)，缺乏靶向肿瘤部位，剂量限制性毒性或需要知道肿瘤位置。然而，研究者最近报道了一种很有希望的方法，即利用微转移存在时脑血管内皮的局部炎症反应，特别是局部肿瘤坏死因子(TNF) 1型受体的上调。

通过用一种突变的TNF蛋白靶向这种受体，已经证明，可以在脑微转移部位特异性地实现延长窗口期(≥24小时)的通透性，这使得药物可以跨越治疗相关的大小范围(0.5-150 kDa)进入，并且可以靶向脑内所有转移性肿瘤，而不需要先验的位置知识。虽然上述方法将促进循环疗法的进入，但另一种方法是实现靶向局部递送包含在渗透性实体本身中的治疗剂。一种有可能实现这一目标的方法是微泡和超声波的结合。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994029/

近日，来自英国牛津大学肿瘤系的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Targeted opening of the blood-brain barrier using VCAM-1 functionalised microbubbles and "whole brain" ultrasound”的文章，该研究表明使用靶向微泡结合低强度超声定位脑屏障到脑转移部位的开放是可行的，这在转移性肿瘤的治疗中有潜在的应用。

脑转移性肿瘤现在是癌症死亡的主要原因之一。目前的治疗在很大程度上是无效的，这是由于诊断晚和通过血脑屏障(BBB)的治疗递送能力差。磁共振成像(MRI)造影剂与VCAM-1单克隆抗体(抗vcam1)偶联已被证明能够检测到微转移，其体积比目前临床可检测到的小两到三个数量级。本研究的目的是利用这种靶向方法，利用功能化微泡和超声在早期转移部位实现局部和暂时的血脑屏障开放。

研究者合成了抗vcam1功能化的微泡，并在体外与表达vcam1的细胞结合。采用钆- dtpa (Gd-DTPA)增强MRI检测血脑屏障开口，在单侧乳腺癌脑转移小鼠模型中进行体内实验。注射Gd-DTPA和靶向微泡后，全脑体积同时暴露于超声(0.5 MHz, 10%占空比，0.7 MPa峰值负压，2 min处理时间)。然后进行t1加权MRI以确定血脑屏障的开放，随后通过免疫球蛋白G (IgG)免疫组织化学进行组织学证实。

用于乳腺癌脑转移小鼠模型的体内超声暴露

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994029/  

研究结果表明：在靶向微泡和超声治疗的小鼠中，治疗后5分钟，Gd-DTPA和IgG在左荷瘤半球的外渗量明显高于右半球。未观察到急性不良反应。由于研究的性质，没有对长期生物效应进行调查。

实验设计图

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38994029/

综上所述，本研究表明抗VCAM-1抗体功能化的MB能够选择性地结合体外表达VCAM-1的受刺激脑内皮细胞;并促进体内Gd-DTPA和IgG在转移性脑癌小鼠模型左荷瘤半球的外渗。这些发现表明，US-BBBD的使用可以潜在地扩展到治疗弥漫性和/或早期疾病，即使传统成像方法无法先验地确定肿瘤位置。(生物谷 Bioon.com）

参考文献

Vanessa A. Johanssen et al. Targeted opening of the blood-brain barrier using VCAM-1 functionalised microbubbles and "whole brain" ultrasound. Theranostics. 2024 Jul 2;14(10):4076-4089. doi: 10.7150/thno.93172.