突破肥胖与癌症关系的传统认知！Nature：揭示肥胖-癌症之间的关联或有望帮助开发改善癌症免疫疗法疗效的新型策略

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity”的研究报告中，来自范德堡大学医学中心等机构的科学家们通过研究发现，称之为巨噬细胞的免疫细胞在肥胖与癌症之间复杂相互关系中发挥着意想不到的作用。

肥胖会增加肿瘤中巨噬细胞的出现频率并诱导免疫检查点蛋白PD-1的表达，PD-1是癌症免疫疗法的主要作用靶点，该研究揭示了肥胖如何可能加剧癌症风险并同时提升对免疫疗法响应的潜在机制，为进一步优化免疫治疗策略提供了洞见，并指明了可能对此类治疗反应最佳的特定患者群体。

Jeffrey Rathmell博士指出，肥胖作为仅次于吸烟的可调控癌症风险因子，其对个体的影响显得矛盾：既增加了癌症风险，却又似乎提升了对免疫疗法的正面反应。这便是所谓的“肥胖悖论”。为了探究这一现象，研究团队深入分析了肥胖对癌症进程的影响，并聚焦于其在免疫疗法反应中所扮演的双重角色。

实验中小鼠模型的数据显示，肥胖小鼠与瘦小鼠肿瘤中提取的巨噬细胞存在显著差异。尽管PD-1传统上被认为是T细胞上的免疫治疗靶标，但研究却发现肥胖小鼠肿瘤衍生的巨噬细胞异常高表达了PD-1，且该蛋白直接作用于巨噬细胞，抑制了它们的正常功能。

在来自肾癌患者的肿瘤样本中，研究人员也发现了表达PD-1的巨噬细胞，更引人注目的是，在进行体重管理、体重减轻10%的子宫内膜癌患者中，其肿瘤相关巨噬细胞上的PD-1表达水平呈现下降趋势，这一发现间接提示通过体重管理可能影响巨噬细胞的免疫抑制状态，进而影响肿瘤发展和对治疗的响应。

揭示肥胖-癌症之间的关联或有望帮助开发改善癌症免疫疗法疗效的新型策略

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07529-3

研究者表示，我们非常幸运能通过联合研究获得来自同一患者减肥前后的样本，这对于验证小鼠模型的研究发现至关重要。在小鼠实验中，使用免疫疗法药物抑制PD-1，成功激活了肿瘤周边的巨噬细胞，包括增强了它们激发T细胞抗癌能力。尽管当前癌症免疫疗法的焦点多集中于直接杀伤癌细胞的T细胞，但巨噬细胞作为调节T细胞功能的关键角色，其重要性不容忽视。Bader研究员打趣地自称为“巨噬细胞团队”的一员，他指出，巨噬细胞常被比作清除体内垃圾的清道夫；然而，它们的多功能性及可调控性赋予了它们在增强免疫反应方面的巨大潜力，这让它们成为了极富吸引力的研究对象。

肥胖患者肿瘤内富含表达PD-1的巨噬细胞，这为“肥胖悖论”提供了一种科学解释：PD-1表达增多抑制了巨噬细胞的监控功能，继而阻碍了杀伤性T细胞的活性，促进了肿瘤生长，提高了肥胖者的癌症风险。然而，针对PD-1的免疫疗法通过阻断这一途径，理论上能激活这些巨噬细胞，提高治疗响应率。当前，免疫检查点抑制剂仅在少数患者中展现出有效疗效（约20%-30%）。因此，科学家致力于寻找提升免疫疗法效果的途径，特别是在肥胖这一特殊条件下，可能存在着提升疗效的机会。

深入解析这些生物过程，将为优化免疫疗法提供宝贵线索。此外，监测肿瘤中表达PD-1的巨噬细胞比例，可能成为预测患者对免疫疗法响应程度的有效生物标志物——比例越高，预示着潜在的治疗反应可能越佳。

总之，本研究揭示了肥胖相关的代谢及炎症信号如何促进肿瘤相关巨噬细胞表达PD-1，这一机制不仅损害了免疫系统对肿瘤的监控，增加了癌症风险，但也意外地为肥胖患者使用PD-1免疫疗法提供了更积极的治疗前景。这一发现，无疑为改善免疫治疗效果和精准识别最适宜治疗人群开辟了新的研究方向。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bader, J.E., Wolf, M.M., Lupica-Tondo, G.L. et al. Obesity induces PD-1 on macrophages to suppress anti-tumour immunity. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07529-3