Nature子刊：揭示小细胞肺癌细胞通过招募星形胶质细胞秘密地在大脑中茁壮成长机制

小细胞肺癌约占所有肺癌的10%到15%。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现，转移到大脑的小细胞肺癌细胞通过让称为星形胶质细胞的脑细胞相信它们是需要保护的神经元而存活下来。相关研究结果发表在2023年10月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“Crosstalk between small-cell lung cancer cells and astrocytes mimics brain development to promote brain metastasis”。

具体而言，这些作者发现这些小细胞肺癌细胞通过分泌一种在发育中的人脑中普遍存在的化学信号来实施它们的诡计。这种化学信号将星形胶质细胞吸引到肿瘤处，并促使它们分泌其他促进这些小细胞肺癌细胞存活的因子。他们认为，阻断这种化学信号可能是减缓或阻止小细胞肺癌脑转移生长的一种方法。

星形胶质细胞在维持成体大脑的神经功能和连接性方面发挥着关键作用。星形胶质细胞在大脑发育过程中也很重要，因为它们能促进发育中的神经元之间的连接。

这些作者研究了实验室小鼠、人类组织样本和在实验室培养皿中培育的人类微型大脑（大脑类器官），以剖析这些小细胞肺癌细胞与星形胶质细胞之间的独特关系。

论文通讯作者、斯坦福大学医学院儿科教授和遗传学教授Julien Sage博士说，“小细胞肺癌能够转移到大脑，并在通常不利于肿瘤生长的环境中茁壮成长，这是众所周知的。我们的研究表明，这些癌细胞通过招募星形胶质细胞为它们提供保护，对大脑微环境进行了重编程。”

浸润大脑

小细胞肺癌特别善于向大脑转移。事实上，大约有15%到20%的人在首次诊断出肺部肿瘤时，大脑中就已经有了癌细胞群体。随着这种癌症的进展，大约 40% 到 50% 的患者会出现脑转移。这个问题如此普遍，临床结果如此严重，以至于临床医生甚至在发现脑转移之前就建议进行颅内放疗。

然而，研究小细胞肺癌如何以及为何如此钟情于大脑一直是个难题。脑转移瘤很少进行活组织检查或切除，因为没有证据表明这样做会影响患者的生存，而且脑部手术是如此具有侵入性。此外，患小细胞肺癌的实验室小鼠很少发生脑转移，这可能是由于物种间微妙的生物差异造成的。

小鼠小细胞肺癌细胞注射后小鼠小细胞肺癌脑转移模型。图片来自Nature Cell Biology, 2023, doi:10.1038/s41556-023-01241-6。

小细胞肺癌还有一个显著特点。它们是所谓的神经内分泌癌症，也就是说，它们产生于与神经元和激素分泌细胞相似的细胞。神经内分泌细胞连接着全身（包括肺部）的神经系统和内分泌系统。

Sage和他的同事们想知道，小细胞肺癌细胞表面上的神经元相关蛋白是否会在这些细胞开始浸润大脑时为它们提供有利条件。Sage说，“我们知道大脑中充满了神经元。也许这就是为什么这些具有某些神经元特征的癌细胞在大脑中会感到很舒适，并被这种环境所接受。”

Sage和论文第一作者、斯坦福大学医学院博士后学者Fangfei Qu博士开发了一种方法，将实验室培育的小鼠小细胞肺癌细胞注射到小鼠大脑中，从而引发脑肿瘤的发展。他们发现，属于神经胶质细胞家族的星形胶质细胞蜂拥而至，开始制造大脑发育过程中的关键蛋白，包括刺激神经生长的因子。

大量星形胶质细胞

他们注意到人类大脑中也有类似的招募：与黑色素瘤、乳腺癌和肺腺癌的转移瘤相比，来自因转移性小细胞肺癌而死亡的患者的脑组织样本在肿瘤内部中有更多的保护性星形胶质细胞。

Qu与论文共同作者、斯坦福大学医学院儿科助理教授Anca Pasca博士合作，将小细胞肺癌、肺腺癌或乳腺癌细胞的聚集体与所谓的皮层类器官---包括在实验室培养皿中生长的神经元和星形胶质细胞的脑细胞团，可以模拟人类大脑皮层的空间结构和连接---融合在一起，形成小细胞肺癌假瘤（small cell lung cancer pseudo-tumor）。在10天内，相比于肺腺癌或乳腺癌，浸润到这些小细胞肺癌假瘤中的保护性星形胶质细胞要多得多。

Sage说，“这向我们表明，星形胶质细胞会主动向小细胞肺癌细胞移动，而不仅仅是被不断生长的肿瘤吞噬。不过，更令人兴奋的是，这些大脑类器官或者说微型大脑能够真实地模拟发育中的人类大脑。因此，我们不再依赖小鼠模型。这是研究脑转移的完美系统。”

进一步的研究表明，小细胞肺癌细胞通过分泌一种名为Reelin的蛋白来招募保护性星形胶质细胞，这种蛋白在大脑发育过程中介导神经元和神经胶质细胞的迁移。在注射入大脑的小鼠小细胞肺癌中触发Reelin的表达，会显著增加小鼠肿瘤中星形胶质细胞的数量，而且所形成的肿瘤比注射Reelin低表达的小细胞肺癌的对照组小鼠更大。

Sage认为，这些癌细胞明显依赖于发育中大脑特有的化学信号和反应，这可能为未来疗法的开发提供了线索。

Sage说，“其中一些信号在成体大脑中可能不那么相关或表达不那么高。因此，也许仍然可能能靶向这些信号来减缓或预防脑转移，而不伤害正常的大脑。这可能是一个重要的治疗机会之窗。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Fangfei Qu et al. Crosstalk between small-cell lung cancer cells and astrocytes mimics brain development to promote brain metastasis. Nature Cell Biology, 2023, doi:10.1038/s41556-023-01241-6.

Lung cancer cells covertly thrive in brain under guise of protection, study finds
https://medicalxpress.com/news/2023-10-lung-cancer-cells-covertly-brain.html