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《自然·代谢》:“死活”都能减肥!科学家破解GIPR激动剂和拮抗剂都能减重之谜,原来它调控两条独立减重通路

来源:代丝雨 2025-05-02 11:01

科学家们发现,GIPR可真是个挺奇怪的靶点,因为无论是拮抗它还是激活它,竟然都能够起到减重的作用,而且虽然搞不清楚中间的机制通路是怎么回事,终点好像还是一致的。

说起减肥减重,不能忽视的就是这几年的“神药”司美格鲁肽,它属于胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂,GLP-1是肠促胰岛素激素之一,可以通过刺激胰岛素分泌来帮助调节代谢、降低食欲,从而达到减重的目的。

肠促胰岛素激素大家族可谓是人类抗肥胖宝库,另一位成员葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GIPR)也是这两年受到不少关注的新靶点,比如说双靶点抗肥胖药物替尔泊肽,就是GIPR和GLP-1R的双重激动剂。

有趣的是,在研究中,科学家们发现,GIPR可真是个挺奇怪的靶点,因为无论是拮抗它还是激活它,竟然都能够起到减重的作用,而且虽然搞不清楚中间的机制通路是怎么回事,终点好像还是一致的。

真搞不懂啊,这个GIPR到底在干啥?

《自然·代谢》杂志发表了两篇论文。第一篇论文来自德国Gutgesell团队[1],研究者们发现,GIPR激动剂和拮抗剂的背后通路完全不同,GIPR激动剂主要作用于GABA能神经元,而GIPR拮抗剂却完全依赖于GLP-1R信号转导,二者在中枢神经系统中激活的神经元群完全不同。

另外一篇论文则来自Amgen团队[2],研究者们开发了一种GIPR-Ab/GLP-1肽抗体偶联药物,该药物在大脑中同时存在GIPR和GLP-1R时才能完全发挥抗肥胖疗效,证实了前一篇论文的观点。

 GLP-1R和GIPR的共激动效果已经由替尔泊肽证实了,关注过临床数据的读者应该都知道抗肥胖效果还是相当不错的。长效GIPR激动剂本身就能起到降食欲、减重的作用,而且GIPR激动剂与GLP-1R激动剂的作用通路并不重合,二者联合使用更是能够1+1>2。

有趣的是,GIPR拮抗剂同样在实验动物中实现了降食欲、减重的效果,而且与GLP-1R激动剂联合治疗时同样效果更好。最近宣布1期临床试验成功、已经进入2期临床的新药AMG133就是一款双特异性杂交抗体,可同时激动GLP-1R和拮抗GIPR。

不过其实我们并不是很确定GIPR拮抗背后的机制。Gutgesell团队对GIPR激动剂和拮抗剂的作用区别进行了研究。

研究者发现,敲除小鼠全身的GIPR后,GIPR激动剂和拮抗剂的抗肥胖作用都会消失,给药也不再能够抑制小鼠进食高脂饮食;但是,如果仅敲除小鼠中枢GABA能神经元表达的GIPR,GIPR激动剂会失效,但GIPR拮抗剂仍然具有抗肥胖效果。

可是,当敲除小鼠体内的GLP-1R后,GIPR拮抗剂的抗肥胖作用就消失了,可见GIPR拮抗通路是依赖于GLP-1R信号通路的。

这点也能被单核RNA测序结果证实。近30万个细胞的测序结果显示,GIPR拮抗和激动诱发的脑内转录反应几乎是完全相反的,GIPR拮抗在脑干背侧迷走神经复合体(DVC)中的诱导的转录反应和GLP-1R激动剂竟然是差不多的,二者均调控突触形成和神经可塑性相关的基因表达。不过这一现象似乎仅存在于脑干,在下丘脑中并不成立。

另外一篇研究中,Amgen团队探索了GIPR-Ab/GLP-1肽–抗体偶联物(即AMG133)的背后机制,它能够阻断GIPR并激活GLP-1R,在小鼠、猴子和人类中均表现出有效且耐受性良好的抗肥胖作用。该偶联物在全人源性抗 GIPR单克隆抗体(GIPR-Ab)的基础上,偶联了两个GLP-1类似物。

研究者在实验中发现,GIPR-Ab/GLP-1起效需要中枢同时存在GIPR和GLP-1R,与前一篇论文的结论是一致的。实验结果显示,GIPR-Ab/GLP-1主要存在于脑室周围器官(CVO)中,c-Fos蛋白可作为反映GIPR-Ab/GLP-1刺激神经元活动的标志物。

抗肥胖药物已经进入下一个时代了,GIPR和GLP-1R无异是新时代聚光灯下的大明星,充分了解它们背后的机制将为新疗法的开发打开大门。

参考资料:

[1]Gutgesell, R.M., Khalil, A., Liskiewicz, A. et al. GIPR agonism and antagonism decrease body weight and food intake via different mechanisms in male mice. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01294-x

[2]Liu, C.M., Killion, E.A., Hammoud, R. et al. GIPR-Ab/GLP-1 peptide–antibody conjugate requires brain GIPR and GLP-1R for additive weight loss in obese mice. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01295-w

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