《科学》子刊：破解缺铁影响免疫之谜！两独立研究机构发现，缺铁损害中性粒细胞的生成和功能，影响先天性免疫

人体每天消耗大约25mg铁用于红细胞的生成[1]。

缺铁性贫血在人群中普遍存在。铁是血红素的必须成分，缺铁会影响红细胞中血红蛋白的合成，使血浆中红细胞数量减少。

但是，缺铁会对白细胞有怎样的影响呢？

近期，来自牛津大学的Hal Drakesmith团队和德国癌症研究中心的Bruno Galy团队分别在Science Advances期刊发表重要研究成果[2-3]。他们利用铁调素诱导和铁调节蛋白（IRP）1/2基因缺陷小鼠展开研究，发现铁调素介导的低血铁症导致中性粒细胞大幅度减少，并影响中性粒细胞的效应功能。相似的，IRP1/2缺失导致中性粒细胞减少，而且影响中性粒细胞的发育和分化。然而，单核细胞对于血铁浓度改变并不敏感。

这两项研究共同揭示了缺铁可能通过影响中性粒细胞的生成和功能调控先天性免疫系统。

论文首页截图

铁元素参与许多细胞生化过程，包括氧化代谢、DNA合成以及表观遗传重塑等。铁调素（hepcidin）是调节机体铁稳态和肠道铁吸收的重要激素，它能够通过阻断铁循环和铁吸收来降低血清中的铁浓度[4]。

铁调素在体内的表达受到炎症水平的影响：当发生炎症或感染时，机体内铁调素水平会升高。在高铁调素水平下，由于铁被限制在巨噬细胞中，所以导致血浆中铁含量降低，可引起低血铁症。

这种反应可能是宿主限制病原微生物获取铁的一种战略性防御。然而，持续缺铁可能损伤淋巴细胞的效应功能，使机体不能有效地抑制病原感染。此前已经有研究表明，缺铁会抑制T细胞激活以及中性粒细胞中活性氧（ROS）的生成。

由此我们可以发现，血铁浓度不仅受到机体免疫的调控，同时又能反过来影响机体的免疫功能。那么，血浆铁和胞外铁是如何影响细胞先天性免疫的呢？

Hal Drakesmith和他的同事首先利用已有的蛋白组数据对人外周血白细胞中的铁含量进行预测，发现中性粒细胞中的铁含量明显高于其他类型的白细胞。通过对每天产生的白细胞数量进行估计，研究人员预计中性粒细胞生成过程中铁的消耗量超百倍于B细胞和T细胞，中性粒细胞可能对血铁浓度的改变更加敏感。

蛋白组预测表明中性粒细胞生成更需要铁

为了证实这一猜想，研究人员连续4天给实验组小鼠注射铁调素类似物（mHep RP73，100nM，100μL/只）以获得低血铁症表型小鼠。结果发现，与对照组相比，实验组小鼠血液和脾脏的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞数量显著减少，单核细胞数量没有变化。

铁调素处理组小鼠的中性粒细胞和嗜酸性粒细胞显著减少

接着，研究人员检测了转铁蛋白受体（CD71）在定向组细胞中的表达水平。CD71能够介导铁元素通过内吞作用经由转铁蛋白进入细胞。研究人员发现，在对照组小鼠中，原始粒细胞的CD71表达显著高于定向单核细胞祖细胞。这一结果证实了此前的预测，即中性粒细胞的产生更需要铁元素。此外，铁调素处理组的小鼠中处于S期的原始粒细胞比例显著增加，这可能与中性粒细胞生成减少相关。

IRP1和IRP2相互作用，共同调节细胞中的铁稳态。Bruno Galy团队利用条件性Irp等位基因干扰IRP1和IRP2在小鼠全身的表达，得到IRP1和IRP2双缺陷小鼠（P1/2-KO）。P1/2-KO小鼠中铁调素含量显著升高，而骨髓中的中性粒细胞数量显著减少。

进一步的实验结果表明，细胞数量的减少可能与糖酵解和自噬活性升高相关。这项研究通过干扰关键铁稳态基因的表达，揭示了铁对于粒细胞发育和分化的重要作用，同时也提示铁代谢与先天免疫系统之间存在联系。

IRP1/2缺陷小鼠中铁调素表达量降低

IRP1/2缺失抑制中性粒细胞生成

上述两项研究均表明，铁代谢能够影响中性粒细胞的生成。

接下来，Hal Drakesmith团队探究了体内缺铁是否影响中性粒细胞的效应器功能。研究人员用佛波酯（PMA）处理从低血铁症小鼠和对照组小鼠中分离的中性粒细胞，结果表明低血铁症会减少PMA诱导的ROS。

研究人员在中性粒细胞培养液中加入带荧光的大肠杆菌，然后利用流式细胞术测定中性粒细胞的吞噬功能。研究结果表明，低血铁症会损伤中性粒细胞的吞噬功能。

酵母聚糖是一种真菌表面的配体，它能通过与细胞表面受体结合促进细胞炎症因子产生。在细胞培养液中加入酵母聚糖刺激后，用ELISA检测CCL2和TNF-α的表达量，结果表明低血铁症会抑制趋化因子和炎症因子的产生。以上结果提示，低血铁症能够特异性地改变中性粒细胞的效应功能，破坏免疫。

低血铁症影响中性粒细胞的效应器功能

血铁浓度降低以及铁调素含量升高的现象通常见于炎症状态。Hal Drakesmith团队进一步提出，在炎症期拮抗内源性的铁调素能否增强中性粒细胞的生成呢？肝脏铁调素的转录依赖于BMP6信号通路。研究者给小鼠注射BMP6抗体以减少内源性铁调素的生成。结果表明，在炎症状态下，给小鼠注射BMP6抗体能显著升高血铁浓度，并显著促进中性粒细胞生成。这说明在急性炎症反应期间拮抗内源性铁调素能够增强中性粒细胞的产生。

炎症状态下拮抗内源性铁调素能够增强中性粒细胞的产生

总体来说，以上研究表明，合适的血铁浓度对于维持中性粒细胞的生成以及其效应功能非常关键。这些发现为铁代谢如何影响先天免疫系统提供了新的见解。同时，也为粒细胞生成动员剂在感染和缺铁患者中的临床应用提供了依据。

参考文献：

[1]. Muckenthaler MU, Rivella S, Hentze MW, Galy B. A Red Carpet for Iron Metabolism. Cell. 2017;168(3):344-361. doi:10.1016/j.cell.2016.12.034

[2]. Frost JN, Wideman SK, Preston AE, et al. Plasma iron controls neutrophil production and function. Sci Adv. 2022;8(40):eabq5384. doi:10.1126/sciadv.abq5384

[3]. Bonadonna M, Altamura S, Tybl E, et al. Iron regulatory protein (IRP)-mediated iron homeostasis is critical for neutrophil development and differentiation in the bone marrow. Sci Adv. 2022;8(40):eabq4469. doi:10.1126/sciadv.abq4469

[4]. Drakesmith H, Nemeth E, Ganz T. Ironing out Ferroportin. Cell Metab. 2015;22(5):777-787. doi:10.1016/j.cmet.2015.09.006