Autophagy： 南京医科大学丁正年等揭示加重脓毒性心肌病的调控新机制

脓毒症是一种危及生命的危重疾病，定义为宿主对感染的反应失调。多器官功能障碍是脓毒症高死亡率的基础，近40%的致死结局与心血管并发症相关，包括脓毒性心肌病。脓毒性心肌病的特征是可逆性心肌收缩力下降，这会加剧不良预后。然而，脓毒性心肌病的潜在机制尚不明确，这阻碍了患者的及时诊断和有效治疗。

脓毒症期间，心脏的脂质代谢发生失调。正常情况下，心脏能量代谢高度依赖脂质氧化，其产生约70%的心脏三磷酸腺苷（ATP）。然而，在脓毒症心脏中，脂质氧化受到抑制，导致脂质积聚。脂滴（LDs）是储存中性脂质的动态细胞器，其积聚可能通过引发炎症等多种有害过程而诱发细胞毒性。事实上，预防脂滴积聚可减轻脓毒症诱导的肝脏和脑损伤，这表明通过限制脂滴积聚来保护心脏免受脓毒症损害是可能的。

脂滴积聚源于脂滴形成与脂滴降解之间的失衡。有证据表明，尽管心脏脂质摄取减少，脓毒症仍会导致细胞内脂滴积聚，提示脂滴降解对于维持细胞稳态至关重要。脂噬是一种选择性降解脂滴的自噬机制。启动脂噬的第一步，也是关键一步，是形成包含脂滴的自噬体。在此过程中，PNPLA（含patatin样磷脂酶结构域）家族成员（例如PNPLA3和PNPLA8）起着关键作用。通过与吞噬泡上的LC3-II结合，PNPLA3和PNPLA8可帮助其识别脂滴作为被包裹的货物，从而形成用于脂噬的自噬体。

作为PNPLA家族的一员，PNPLA2在心脏中大量表达，主要定位于脂滴，并且据报道在棕色脂肪细胞中可与LC3相互作用。然而，PNPLA2与LC3的相互作用在脓毒症心脏脂噬中的调控作用及效应尚未阐明。MTOR是经典自噬的主要负向调节因子，也在脂噬中发挥调控作用。此外，据报道MTOR可通过抑制脂肪细胞中PNPLA2的转录来调节脂滴分解代谢。然而，有两个问题仍未得到解答。第一，MTOR是否调控脓毒症心脏中的脂噬？如果是，其机制如何？第二，MTOR和PNPLA2是否相互作用以调控脂噬？

模式机理图（图片源自Autophagy ）

HSPA12A（热休克蛋白12A）是HSPA/HSP70家族的非典型成员。作者先前的研究表明，HSPA12A是脂质代谢的调节因子。例如，HSPA12A是饮食诱导的肥胖和非酒精性脂肪性肝炎发生所必需的。作者还报道过，HSPA12A通过抑制炎症减轻脂多糖（LPS）诱导的肝脏和肺损伤。然而，HSPA12A是否影响脓毒性心肌病，以及如果影响，其机制如何，尚属未知。

在本研究中，作者观察到脓毒症降低了心脏和心肌细胞中HSPA12A的表达，而在心肌细胞中过表达HSPA12A则加剧了脓毒性心肌病。进一步的分子分析揭示，HSPA12A通过促进MTOR与LC3-II竞争结合心肌细胞脂滴上的PNPLA2，从而损害脂噬，进而加剧了脓毒症诱导的心脏损伤。作者的发现鉴定出MTOR通过与LC3-II竞争结合PNPLA2来抑制脂噬，同时也鉴定出HSPA12A是驱动MTOR这一竞争作用以损害脂噬、从而促进脓毒性心肌病的驱动因子。抑制心肌细胞中HSPA12A的策略可能是治疗脓毒性心肌病的潜在干预手段。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2600895