Sci Adv：李霞、刘新奇团队揭示VAPB调控cGAS-STING信号通路的分子机制

cGAS-STING信号通路在细胞质DNA介导的天然免疫反应中发挥着至关重要的作用。该通路与诸多疾病的发生和发展息息相关，包括Aicardi–Goutieres综合征（AGS）、系统性红斑狼疮（SLE）以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等。STING由内质网转位到细胞核周围是激活所必须的，该过程也是下游信号激活的限速步骤。然而，STING转位的调控机制尚不完全清楚。

12月3日，河南大学李霞团队联合南开大学刘新奇团队在Science Advances杂志在线发表了题为VAPB is a negative regulator of STING-mediated innate immune signaling的研究论文。该研究发现VAPB与STING结合并共同转位，从而调节STING转位、多聚化和其对TBK1的招募，进而抑制静息状态或刺激条件下I型干扰素的表达。此外，VAPB P56S（肌萎缩侧索硬化症致病突变）可以异常聚集并招募STING，进而在静息状态下促进STING介导的I型干扰素的表达。该研究能够为cGAS-STING通路相关疾病的治疗提供潜在靶点。

首先，通过质谱检测和免疫共沉淀实验，作者发现VAPB与STING存在相互作用。VAPB主要依赖于C端的跨膜区与STING结合，结构预测结果也进一步支持该结论。STING的激活能够增强VAPB和STING的相互作用，显微共聚焦实验发现VAPB能够跟随激活的STING转位到核周。随后，作者对VAPB进行了敲除或敲低来探究其对cGAS-STING通路的影响。结果表明，敲除或敲低VAPB能够促进STING激活诱导的I型干扰素的表达。

进一步的机制研究表明，VAPB能够抑制STING的转位以及多聚化，并且该功能依赖于VAPB的C端跨膜区。通过结构预测，作者发现VAPB能够在STING聚集的过程中产生明显的空间位阻，进一步支持了VAPB对STING多聚化的影响。另外，VAPB还能够抑制STING对TBK1的招募，调控STING、TBK1和IRF3的磷酸化修饰。在小鼠体内实验中，髓系条件敲除VAPB增强了I型干扰素的表达，减弱了HSV-1感染导致的小鼠死亡。

VAPB P56S突变会导致肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）的发生。cGAS-STING信号通路在ALS的发生和发展中发挥着重要的作用，本研究进一步探究了VAPB P56S对cGAS-STING信号通路的调控作用。VAPB P56S突变会导致其在细胞内定位改变，发生异常聚集。研究发现，异常聚集的VAPB P56S能够招募STING，进而在静息状态下促进STING的聚集以及对TBK1的招募，最终促进STING介导的I型干扰素的表达。

综上所述，这项研究发现VAPB能够抑制STING的转位、多聚化和其对TBK1的招募，进而抑制STING介导的I型干扰素的表达。与之相反，VAPB P56S能够通过促进STING的聚集来促进STING介导的I型干扰素的表达。该研究能够为cGAS-STING通路相关疾病的治疗开辟新的策略和靶点。

河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室为该项研究的第一完成单位，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室冀旺盛副研究员、2022级硕士研究生张胤和南开大学张连飞博士为论文的共同第一作者，河南大学抗体药物开发技术国家地方联合工程实验室李霞教授和南开大学药物化学生物学国家重点实验室刘新奇教授为共同通讯作者。此外，约翰·霍普金斯大学的陈飞龙博士后对本研究的开展给予了大力帮助。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aea3996