人血浆蛋白对核酸适体靶向功能影响取得进展
来源：仁济医院 2024-01-24 09:54
作为功能核酸的一种，核酸适体是一种具有靶向结合能力的DNA或RNA分子，同时化学修饰赋予其可调的药代动力学特征和不同的生物学功能。
近日，上海交通大学医学院分子医学研究院谭蔚泓院士和丁玎团队以“Investigation of the Relationship between Aptamers’ Targeting Functions and Human Plasma Proteins”为题在ACS Nano（IF=17.1）期刊上发表了关于人血浆蛋白对核酸适体靶向功能影响的研究工作。这项工作强调了生理环境对核酸适体靶向功能的干扰，并表明合理设计和修饰核酸适体，减弱其与血浆蛋白的非特异性相互作用，有助于开发具有临床应用与转化价值的核酸适体。
作为功能核酸的一种，核酸适体是一种具有靶向结合能力的DNA或RNA分子，同时化学修饰赋予其可调的药代动力学特征和不同的生物学功能。然而，尽管核酸适体在生物检测、医学诊断、靶向治疗等领域取得了一系列成功，与体外应用相比，其在体内生理环境中的靶向功能仍旧不甚理想。考虑到核酸适体作为外源物质在体内循环中会先后经历生物大分子诱导的各种阻碍，因此该工作推断核酸适体分子与生理环境之间的相互作用可能会极大的影响核酸适体对其靶点的亲和力，从而影响诊疗效果。同时，目前也很少有研究系统考察核酸适体与生理环境之间的相互作用及其对核酸适体靶向功能的影响。
该工作详细研究了核酸适体与血浆之间的相互作用，特别是血浆蛋白对核酸适体靶向功能的影响。通过对五种不同长度和结构的核酸适体进行研究，作者发现血浆与核酸适体之间会发生强烈相互作用，甚至诱导部分核酸适体丧失靶向能力。借助蛋白质组学分析，作者鉴定出血浆中的FN1蛋白会与AS1411核酸适体产生显著且特异的相互作用。进一步的亲和力测定和分子模拟结果证实，FN1与AS1411核酸适体之间的相互作用是抑制AS1411核酸适体与其靶标nucleolin特异性结合的重要因素。通过一系列的化学修饰，作者发现3’端PEG修饰可以显著降低AS1411核酸适体与FN1蛋白之间的相互作用，从而改善AS1411核酸适体在体内的肿瘤递送效果。这项工作表明了核酸适体和血浆蛋白之间相互作用对于核酸适体体内靶向功能的重要性。同时，合理设计核酸适体，降低生理环境对核酸适体靶向功能的影响对于推动其生物医学应用和临床转化至关重要。上海交通大学医学院分子医学研究院博士后刘嘉与联合培养硕士任志强为该研究的共同第一作者，谭蔚泓院士、丁玎助理研究员为通讯作者。该工作得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划等项目的支持。
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