PNAS：揭示人类单抗J08为何强效中和多种新冠病毒变体但不能有效中和Omicron变体

去年，来自美国斯克里普斯研究所和意大利托斯卡纳生命科学公司（Toscana Life Sciences）的科学家们研究了14名COVID-19幸存者的血液，以寻找靶向SARS-CoV-2冠状病毒的最有效的抗体。筛选出的主要分子之一是一种称为J08的抗体---如今正在意大利进行II/III期临床试验，它似乎能够预防和治疗COVID-19（Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.02.035）。

如今，在一项新的研究中，这些作者确切地可视化观察到J08如何以不同的构象与不同的SARS-CoV-2变体结合，从而解释了是什么让这种单克隆抗体如此强效。这项新的研究表明，J08抗体由于它的灵活性，将可能对未来的SARS-CoV-2变体保持有效。相关研究结果于2022年5月12日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为“Structural insights of a highly potent pan-neutralizing SARS-CoV-2 human monoclonal antibody”。

论文通讯作者、斯克里普斯研究所综合结构与计算生物学教授Andrew Ward博士说，“尽管我们无法预测SARS-CoV-2接下来会出现什么变体，但了解J08的细节就会发现什么对这种冠状病毒有效，也许我们可以设计出更加有效的抗体。”

当人们暴露于像SARS-CoV-2这样的病毒时，他们的身体会产生各种抗体，与病毒的不同部分结合，以便将它从体内清除。设计针对SARS-CoV-2的疫苗和疗法的科学家们对是什么使这些自然产生的抗体中的某些抗体---比如J08---比其他抗体更有效感兴趣。在Ward和他的合作者们首次发现J08的几个月后，很明显，与其他许多抗体不同的是，这种抗体对多种SARS-CoV-2变体都很有效。

在这项新的研究中，这些作者确定了J08与与SARS-CoV-2刺突蛋白结合在一起时的三维结构。他们证实，J08成功地附着在Alpha、Beta、Gamma和Delta变体上，并中和了这些病毒变体，阻止它们复制。然而，J08附着在Omicron变体上的速度要慢7倍左右，然后迅速脱落下来。与其他变体相比，要完全中和Omicron SARS-CoV-2需要大约4000倍的J08。

论文共同第一作者、斯克里普斯研究所Ward实验室高级科学家Gabriel Ozorowski说，“对于Omicron以外的变体，这种抗体迅速结合，几个小时都不会脱落。对于Omicron，我们最初很高兴地发现它仍然能结合，但它的脱落速度非常快。我们确定了导致这种情况的两个结构变化。”

这些作者发现对于所有的SARS-CoV-2变体，J08与这种病毒的一个非常小的部分结合---即使在这种病毒发生突变的情况下，这个部分通常也保持不变。此外，J08可以在两个完全不同的方向上附着，就像一把钥匙，不管门是正面朝上还是反面朝上，它都能打开门。

低温电镜观察S-protein-Fab J08复合物的构象状态。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2120976119。

论文共同第一作者、斯克里普斯研究所Ward实验室经理Jonathan Torres说，“这种小而灵活的足迹是J08能够承受如此多突变的部分原因---这些突变不会影响这种抗体的结合，除非突变碰巧发生在这种病毒的这一个非常小的部分。”

然而，SARS-CoV-2的Omicron变体有两个突变（称为E484A和Q493H），改变了这种病毒与J08直接接触的这个小区域，将它固定在原位。Ward和他的合作者们发现，如果这两个突变中只有一个存在，J08仍然能够结合并强烈中和这种病毒，但是这两个突变的同时存在都使得J08对Omicron变体的中和效果降低。

这些作者说，这些新的结果支持继续对基于J08的单克隆抗体进行临床试验。Ozorowski说，“我认为我们非常有信心，未来的变体不一定会像Omicron那样同时出现这两个关键的突变，因此这让我们对J08继续保持非常有效充满希望。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Jonathan L. Torres et al. Structural insights of a highly potent pan-neutralizing SARS-CoV-2 human monoclonal antibody. PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2120976119.

2. Scientists explain what makes COVID-19 antibody 'J08' so potent
https://medicalxpress.com/news/2022-05-scientists-covid-antibody-j08-potent.html