Microbiology Spectrum：揭示人体古菌组代谢对于肿瘤微环境和癌症发生发展的影响

古菌（Archaea）是一类非常特殊的微生物，大多生活在极端的生态环境中（例如高温、高盐、高压、强酸/碱性等环境）。古菌具有原核生物的某些特征，如无核膜及内膜系统；同时也有真核生物的特征，如DNA具有内含子并结合组蛋白（Histone）、以甲硫氨酸起始蛋白质的合成、核糖体对氯霉素不敏感、RNA聚合酶与真核细胞相似等。古菌具有独特的合成和分解代谢通路，例如产甲烷、降解原油等，因此在能源研究领域具有重要的意义。

近年来，人体微生物组（Microbiome）的研究取得了诸多重大突破，越来越多的证据表明人类疾病与微生物组具有千丝万缕的关联。古菌是人体微生物组中的重要组成部分（例如厌氧产甲烷古菌及非产甲烷的噬盐古菌），但其在人类疾病和健康中所扮演的角色却鲜有报道。

近日，俄亥俄州立大学的郑庆飞课题组与合作者揭示了人体古菌组（Archaeome）代谢产物对于肿瘤微环境和癌症发生发展的潜在影响，相关成果发表于美国微生物学会（American Society for Microbiology）旗下微生物学综合期刊 Microbiology Spectrum 上。

郑庆飞博士在前期的工作中对于肿瘤微环境中的活性代谢产物功能进行了系统性的研究，其研究表明甲基乙二醛等代谢产物能够通过非酶催化反应共价偶联到肿瘤细胞的组蛋白上并由此影响其表观遗传学调控通路。同时，近年来的研究指出人类体液中大量的小分子代谢产物实际上是由人体微生物组贡献而来的，其中就包括古菌厌氧糖酵解来源的甲基乙二醛。

以此为线索，郑庆飞课题组与深圳湾实验室的唐啸宇研究员和蔡铭伟副研究员合作，系统性地对于人体古菌宏基因组拼接数据进行了分析，阐明了人体古菌可能产生的活性代谢产物以及这些小分子对于肿瘤微环境的潜在影响。由于大部分人体古菌在现有的实验室条件下培养极为困难，因此宏基因组学和转录组分析成为了目前研究人体古菌的重要手段。通过分析数据库中44000多个长度大于1000bp的重叠序列 （Contig），研究团队发现人体古菌主要集中于肠道和口腔。

不同于已报道的大多数人体微生物，人类古菌组的构成在东西方人群中的差异并不显着，这暗示饮食习惯的差异性对于人体古菌组的影响并不大。随后，研究团队对于这些古菌序列中具有合成代谢产物功能的基因进行了集中分析，发现人体古菌能够产生众多对于肿瘤细胞具有重要影响的代谢产物，包括醛类、硫化氢、短链脂肪酸等（图1）。其中还包含一些古菌中独特存在的代谢途径，例如三甲胺（TMA）和甲基乙二醛（MGO）等。

研究团队还对比了这些古菌代谢相关基因在癌症病人和健康人群中的丰度差异性，发现病人样本中的古菌MGO合成酶（EC 4.2.3.3）、CoA连接酶（EC 6.2.1.1）等基因的丰度显着升高，表明这些古菌代谢产物与肿瘤的发生发展具有重要相关性。

根据现有的研究结果，这些人体古菌代谢产物对于肿瘤具有促进或者抑制作用（图2），由此可见人体古菌组的存在对于癌症的发生和发展具有复杂的“双刃剑”作用。如何通过调节人体微生物组中的古菌组分从而对肿瘤进行预防、诊断和有效治疗将是未来一项意义重大的研究。（生物谷Bioon.com）