Science：别再只怪吃得多！研究发现中年内脏脂肪扩张的关键“脂肪建造师”

中年发胖的“真相”：新生脂肪细胞竟是主力？

首先，研究人员使用了小鼠模型来模拟人类的中年发福过程。他们发现，与人类类似，雄性小鼠在进入中年（约12个月大，相当于人类的40-50岁）后，体重显著增加，而这主要归因于脂肪组织质量的增加，尤其是在内脏区域。有趣的是，雌性小鼠在中年体重的增加则相对温和。这与人类观察到的性别差异也吻合，男性似乎比女性更容易出现典型的腹部肥胖。

为了弄清这些增加的内脏脂肪是来自现有细胞变大还是新细胞生成，研究人员利用了谱系追踪（lineage tracing）技术，可以永久性地标记成熟脂肪细胞。结果令人震惊：在12个月大的雄性小鼠的内脏脂肪组织中，超过80%的脂肪细胞是新近产生的！这与年轻成年小鼠内脏脂肪细胞极低的更新率（turnover rate）形成了鲜明对比。这意味着，中年内脏脂肪的快速扩张，不仅仅是现有脂肪细胞的体积增大，更主要的是由大量新生脂肪细胞贡献的。

伴随这种活跃的脂肪生成，这些中年小鼠也出现了典型的代谢异常，包括脂肪细胞体积增大（adipocyte hypertrophy）、内脏肥胖（visceral adiposity）、能量消耗降低（reduced energy expenditure）以及胰岛素抵抗。这些现象与人类中年肥胖及相关代谢问题高度相似，说明小鼠模型很好地再现了这一过程。

这项发现颠覆了“年龄增长导致脂肪生成能力下降”的普遍观念，至少在内脏脂肪这个特定部位的中年阶段是如此。那么，是谁在中年阶段“解锁”了脂肪生成的加速键呢？

脂肪生成加速的“内因”：是细胞变了，还是环境变了？

脂肪细胞来源于脂肪祖细胞（Adipose Progenitor Cells, APCs）。这些APCs是存在于脂肪组织基质血管组分（stromal vascular fraction, SVF）中的一类间充质干细胞（mesenchymal stem cells）。新的脂肪细胞生成需要APCs的增殖（proliferation）和分化（differentiation）。

研究人员猜想，中年内脏脂肪的活跃生成，可能是因为中年的APCs本身发生了变化，获得了更强的脂肪生成能力（cell-autonomous capacity）；或者，是因为中年的身体环境（age-associated microenvironment）发生了改变，刺激了APCs。

为了验证这一点，他们进行了精巧的细胞移植实验（transplantation）。他们从中年（12个月大）和年轻（2.5个月大）雄性小鼠的内脏脂肪中分离出APCs，将两组APCs混合后，移植到年轻小鼠的皮下脂肪（subcutaneous WAT, sWAT）中。移植4周后检查发现，来自中年小鼠的APCs产生的脂肪细胞数量，比来自年轻小鼠的APCs高出约2.5倍。这项实验强有力地证明，中年的APCs自身就具备了更强的脂肪生成潜能。

他们还进行了反向移植实验：将年轻小鼠的APCs移植到中年小鼠体内。结果显示，在移植后的时间范围内，年轻APCs的脂肪生成速度与移植到年轻小鼠体内相似，没有显著提升。这说明，虽然中年环境长期可能对APCs有影响，但在相对短期的实验窗口内，细胞本身的内在能力差异是更主要的因素。

此外，他们还测试了老年（18个月大）小鼠的APCs，发现其脂肪生成能力相比年轻小鼠的APCs反而显著下降，只有中年APCs的约五分之一。这进一步强调了中年APCs脂肪生成能力增强是年龄依赖性且阶段性的现象。

中年特有的“脂肪建造师”：CP-A细胞的发现

为了从分子层面理解中年APCs为何能力超群，研究人员对年轻（2.5个月大）和中年（12个月大）小鼠内脏脂肪中的APCs进行了单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）。这项技术可以区分APCs的不同亚群，并分析每个细胞的基因表达特征。

他们鉴定了五类主要的APCs亚群：脂肪干细胞（adipocyte stem cell, ASC）、中间祖细胞（intermediate adipocyte progenitor, IAP）、定型前脂肪细胞1和2（committed preadipocyte 1, CP-1; CP-2）以及一个新的、年龄富集的亚群，被命名为CP-A（committed preadipocyte, age-enriched）。

分析不同年龄组APCs的构成发现，CP-A细胞在年轻小鼠中数量极少。但在中年小鼠中，CP-A细胞的比例显著增加。具体来说，在9个月大的小鼠内脏APCs中，CP-A细胞只占6.32%，而到12个月大时，这一比例飙升至34.23%！随后在18个月大时又急剧下降到1.81%。这表明CP-A细胞确实是一个在中年阶段内脏脂肪中特异性富集的群体。

轨迹分析（trajectory analysis）显示，在中年小鼠的APCs中，脂肪干细胞（ASC）可以沿着一条独特的发育轨迹分化形成CP-A细胞，而年轻小鼠的ASC则主要形成CP-1和CP-2。这说明CP-A是中年阶段新出现的脂肪生成“主力军”的前体细胞。

CP-A细胞的超强能力：增殖分化双达标

scRNA-seq数据分析发现，中年的APCs，特别是ASC和CP-A，其增殖（proliferation）和分化（differentiation）相关的信号通路（signaling pathways）表达显著上调。这提示它们可能具有更强的生长和分化能力。

为了验证这一点，研究人员在中性和刺激分化条件下，对不同年龄和亚群的APCs进行了体外三维（3D）培养和体内移植实验。

在体外3D培养中，来自中年小鼠的ASC产生的总细胞数和脂肪细胞数都比年轻小鼠的ASC高出两倍多，显示出更强的增殖和分化潜能。与年轻小鼠的CP-1相比，中年小鼠的CP-A不仅增殖能力更强（细胞数量是CP-1的四倍多），而且具有最高的脂肪分化率，几乎所有CP-A都能分化成脂肪细胞。

体内实验也证实了CP-A的强大。注射EdU（一种可以标记正在增殖的细胞的物质）后发现，中年的ASC增殖率（约1%）高于年轻的ASC（约0.3%），而中年的CP-A增殖率（约4%）则远高于年轻的CP-1（约1%）。将分离出的中年CP-A移植到小鼠体内后，其产生的脂肪细胞数量是年轻CP-1移植的五倍多。

这些数据一致表明，CP-A细胞在中年内脏脂肪中大量出现，且具有极高的增殖和分化能力，是中年内脏脂肪快速扩张的核心驱动力。

解锁CP-A细胞活力的“钥匙”：LIFR信号通路

找到CP-A细胞这个“幕后推手”后，研究人员进一步探索了其超强能力的分子机制。scRNA-seq数据显示，LIFR（Leukemia inhibitory factor receptor，白血病抑制因子受体）是小鼠和人类CP-A细胞中共同高表达的关键基因。

LIFR已知在多种细胞中调控增殖、分化和存活，通常通过激活下游的JAK-STAT3信号通路发挥作用。scRNA-seq数据分析也发现，JAK-STAT3通路在CP-A细胞中显著富集。体外实验证实，使用LIFR抑制剂（EC359）可以显著阻断CP-A细胞的脂肪分化，同时降低下游STAT3的磷酸化水平。STAT3抑制剂也同样抑制了CP-A的脂肪分化。

更重要的是，LIFR抑制剂对年轻APCs的脂肪生成没有影响，这说明LIFR信号通路是CP-A细胞发挥超强脂肪生成能力的特异性要求。反之，如果在年轻APCs中过表达LIFR，可以显著提升其脂肪生成能力，产生的脂肪细胞数量是正常年轻APCs的两倍多。

这些实验确凿地表明，LIFR-STAT3信号轴是调控CP-A细胞增殖分化、驱动中年内脏脂肪生成的关键“钥匙”。

未来可期：靶向LIFR能否抑制中年发福？

基于LIFR信号通路对CP-A介导的脂肪生成至关重要，研究人员进一步探讨了靶向LIFR能否抑制中年内脏脂肪的扩张。他们给9个月大（开始进入中年）的小鼠腹腔注射LIFR抑制剂EC359，持续治疗10周。

结果显示，接受治疗的小鼠内脏脂肪（gWAT）重量显著降低，而皮下脂肪（sWAT）重量则没有影响。虽然在这个治疗周期内，小鼠的整体体重、葡萄糖耐量（glucose tolerance）和胰岛素敏感性（insulin sensitivity）没有显著改变（提示可能需要更长或更强的干预才能改善系统性代谢功能），但直接减少内脏脂肪堆积的结果是令人鼓舞的。

这项实验首次证明，在小鼠中年早期阶段干预LIFR信号通路，可以有效抑制内脏脂肪的扩张。这为预防和治疗中年腹部肥胖提供了新的潜在靶点。

研究的启示与人类健康

这项结合谱系追踪、细胞移植、单细胞测序和分子机制的研究，全面揭示了中年内脏脂肪扩张的细胞和分子机制。它最重要的发现是：在中年阶段，内脏脂肪中的APCs会发生重塑，生成一个独特且高活性的CP-A亚群，并由LIFR-STAT3信号通路驱动，从而“解锁”活跃的脂肪生成，导致内脏脂肪快速堆积。

这项发现尤其令人瞩目，因为大多数成年干细胞（adult stem cells）随着年龄增长，其增殖和分化能力是下降的，而内脏脂肪的CP-A细胞却呈现出逆势增长的活力。这突显了中年内脏脂肪在衰老过程中的独特性。

更重要的是，研究人员在人类的内脏脂肪（如胰腺周围脂肪）中也发现了类似的CP-A样细胞群体（CD29+ LIFRhi细胞），并且其比例与男性供体的年龄呈现显著正相关（相关系数r=0.8206，p=0.0454），进一步证实这项发现的临床转化价值。

考虑到内脏脂肪堆积是多种年龄相关代谢疾病的风险因素，理解并控制这一过程对于促进健康衰老至关重要。这项研究不仅深化了我们对脂肪组织病理生理学（pathophysiology）的理解，更指出了靶向CP-A细胞或其LIFR信号通路，可能成为预防和治疗年龄相关代谢疾病的新策略。

当然，从小鼠模型到人类临床应用还有漫长的路要走，需要更多研究来深入理解CP-A细胞在人类体内的确切功能、中年微环境（microenvironment）如何促使CP-A细胞的产生，以及靶向LIFR等手段的安全性和有效性。但这无疑为我们应对“中年发福”和其带来的健康挑战，开启了一扇充满希望的大门。