Nat Med：1期临床试验表明靶向IL13Rα2的CAR-T细胞有望治疗复发性高级别胶质瘤

在一项新的研究中，来自美国希望之城的研究人员利用开创性CAR-T细胞疗法开展的一项I期临床试验显示该疗法对治疗无法治愈的脑瘤具有良好的临床活性。

该研究是迄今为止报道的最大的利用CAR-T细胞治疗实体肿瘤的临床试验，评估了靶向肿瘤相关抗原IL13Rα2（interleukin-13 receptor alpha 2）的CAR-T细胞，该产品由希望之城发明，并获得Mustang Bio Inc.独家授权。相关研究结果于2024年3月7日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial”

治疗脑癌的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍，这项I期临床试验将CAR-T细胞直接递送到脑瘤和脑脊液——保护和环绕大脑和脊髓的液体中。

在58名复发性高级别胶质瘤（主要是胶质母细胞瘤）患者中，有29人在接受CAR-T细胞治疗至少两个月后病情稳定。其中有两例部分应答、一例完全应答，在同情使用下进行额外的CAR-T细胞治疗周期后，又有一例完全应答。该病例于2016年在New England Journal of Medicine期刊上进行了报道（NEJM, 2016, doi:10.1056/NEJMoa1610497）。

作为论文通讯作者，负责开发靶向IL13Rα2的CAR-T细胞疗法的希望之城T细胞治疗研究实验室副主任Christine Brown博士说，“胶质母细胞瘤是一种侵袭性极强的肿瘤，患者的治疗选择非常有限，尤其是在复发之后，但是这项新的研究显示了CAR-T细胞疗法治疗脑癌的潜力。这项研究也是我们在希望之城率先开展的将CAR-T细胞直接递送到脑瘤中进行的最广泛评估，这就为利用这种方法的其他研究奠定了基础。”

所有参与者都是在接受过手术、化疗或放疗或所有这些疗法治疗后复发的GBM患者，他们接受了靶向IL13Rα2的CAR-T细胞颅内注射，其中IL13Rα2在大多数胶质母细胞瘤中过度表达。

随着这项临床试验的进展，治疗剂量不断增加，所有测试剂量的耐受性都很好。该临床试验评估了三种给送途径：直接注射到肿瘤部位、输注到脑脊液或同时注射到这两个部位。

所有患者的中位总生存期为八个月。这项临床试验最终治疗了一组患者，这组患者使用了优化的生产工艺，在肿瘤部位和脑脊液中都注射了CAR-T 细胞。

对于这个最终的患者队列，这些作者能够确定最大可行剂量，并发现这些患者的中位总生存期最好，为 10.2 个月，高于复发性胶质母细胞瘤患者 6 个月的预期生存期。

希望之城神经外科主任Behnam Badie博士说，“这些患者接受了大量的预处理，因此我们不确定他们在接受 CAR-T 细胞疗法后会有怎样的表现。然而，其中一些人的表现甚至比他们最初对标准护理治疗的反应还要好。”

58 岁的Peter Valadez来自加州安大略市，是获得完全缓解的患者之一。他曾是一名广告主管，也是三个孩子的父亲，2014 年被诊断出患有高级别胶质瘤。他右脑的肿瘤曾三次被手术切除。最后一次手术后，不是来自希望之城的医生告诉他，肿瘤无法再次切除。

Valadez说，“一位医生告诉我把事情处理好，因为我只有几个月的生命了。她还告诉我去希望之城接受 CAR-T 细胞治疗。我照做了，这就是我今天还在这里的原因。”

Valadez于2018年7月接受了CAR-T细胞疗法，副作用很小。他确实经历了与伤口相关的并发症，这可能是多次手术和之前放疗治疗肿瘤的结果。他的身体左侧出现部分瘫痪。

这位父亲有三个成年子女和一个 5 岁的孙女，自从五年半前接受 CAR-T细胞疗法以来，他没有接受过任何其他治疗。

除了在这项临床试验中评估IL13Rα2 CAR T细胞局部递送的安全性和可行性外，Brown、Badie及其团队还想进一步了解哪些患者可能对这种疗法反应最佳。通过对给送部位的肿瘤和脑脊液进行采样，他们发现某些标志物分别与存活率、CAR-T 细胞给送和生物活性呈正相关。

Badie说，“可以在提供治疗的同时对肿瘤环境进行采样以分析大脑的变化的想法非常独特，可能会对该领域产生巨大影响。我认为人们将会采用这些技术，它们可以帮助我们识别潜在的肿瘤抵抗性或治疗失败机制。”

图片来自Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02875-1

这项临床试验结果建立在Brown、Badie、希望之城T 细胞治疗研究实验室主任Stephen J. Forman博士和希望之城其他研究人员十多年来在靶向IL13Rα2的CAR-T 细胞方面的合作基础之上。

Badie说，“这是一次将科学发现应用于为人体临床试验的内部转化---这清楚地说明了如何在患者身上测试新疗法，然后到实验室对其进行改进，最后带着更有效的疗法回到临床。我认为，这种来回优化的方式对于希望之城来说是独一无二的，也正是由于我们不同团队之间令人难以置信的合作，以及希望之城现场生产 CAR-T 细胞的能力，才使这种来回优化成为可能。”

接下来，这些作者表示，未来将需要在更大的患者群体中进行随机研究，以证实和扩大他们与成功的 CAR-T细胞疗法关键参数相关的研究结果。

Brown说，他们还很高兴能开始一项临床试验，来设对TGF-β——一种主要的肿瘤抑制因子，具有抵抗性的CAR-T细胞，同时研究如何将不同的CAR结合起来，靶向多种抗原并构建新型的双特异性CAR，使其能够结合两种疾病靶点，而不仅仅是一种。

她说，“从我们在我们的1期试验研究中看到的积极成果到我们正在探索的新途径，我们希望我们的研究工作能对免疫疗法领域和全世界癌症患者的生活产生巨大影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Christine E. Brown et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nature Medicine, 2024, doi:10.1038/s41591-024-02875-1.

City of Hope-developed chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy shows clinical activity in patients with aggressive brain tumors in a Phase 1 trial
https://www.cityofhope.org/city-hope-developed-chimeric-antigen-receptor-car-t-cell-therapy-shows-clinical-activity-patients