Nature子刊：程飞雄团队发现“伟哥”或可防治阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称“老年痴呆”，是最常见的神经退行性疾病，患者通常会出现以记忆力衰退、学习能力减弱为主的症状，并伴有情绪调节障碍以及运动能力丧失，极大地影响个人、家庭乃至社会的发展。

目前，全球约有5000万人罹患阿尔茨海默病。随着人类平均寿命增长，老年化社会加剧，阿尔茨海默病的患病率也在不断上升，预计到2050年，阿尔茨海默病患者将增加至1.5亿以上，给社会造成了巨大且不断增加的经济和疾病负担。

阿尔茨海默病的病理特征是大脑中存在β-淀粉样蛋白（Aβ）和Tau淀粉样蛋白沉积，然而，现在针对Aβ和tau蛋白的阿尔茨海默病的药物对患者缺乏临床益处。

2021年12月，美国克利夫兰医学中心的程飞雄团队在 Nature 子刊 Nature Aging 发表了题为：Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer’s disease 的研究论文。

该研究发现，治疗肺动脉高压和男性勃起功能障碍的药物西地那非，与阿尔茨海默病发病风险显著降低有关。这项研究结果表明，西地那非老药新用或是治疗阿尔茨海默病的一个选项。

最近的一些研究表明，Aβ和tau蛋白之间的相互作用比二者本身对阿尔茨海默病的影响更大。这么来看，靶向Aβ和tau蛋白内表型的分子网络交叉点的药物，很可能具有最大的治疗阿尔茨海默病的潜力。

研究团队利用一种计算方法整合了遗传学数据和其他生物学数据，构建了能展现阿尔茨海默病生物学特征的13个疾病“内表型模块”。

研究团队将这些模块绘制成一个包含了351444种人类蛋白互作的大型网络，随后计算了1600种FDA批准药物的网络接近度分数，分数越高表示该药物在阿尔茨海默病相关模块中能与多种分子靶点进行物理相互作用。

分析结果显示，西地那非是得分最高的药物之一，而且之前有临床前研究表明西地那非可以显著改善认知和记忆，这提示了该药或能影响阿尔茨海默病。

西地那非，俗称“伟哥”，由美国辉瑞公司研发，最初作为治疗心血管疾病的5-磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂而进行临床研究。然而，它并没有达到研究人员的预期的扩张血管、缓解心血管疾病的目的。1991年4月，西地那非的临床研究正式宣告失败。

但研究人员奇怪地发现，参与研究的志愿者都不愿交回剩余的药物，追问之下，这些志愿者表示，这种药物对性生活有所改善。之后辉瑞公司的研究人员转变了研究方向，就西地那非对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究。1998年西地那非获得FDA批准上市，用于治疗男性勃起功能障碍（ED），这也让辉瑞公司名声大噪。

由于西地那非主要用于治疗男性勃起功能障碍，所以性别因素显得尤其重要，因此，研究团队校正了性别、年龄这些潜在影响因素。校正后的数据表明，开处方药西地那非与男性随访6年后阿尔茨海默病确诊风险降低73%有关，与女性风险降低35%有关。与65-74岁年龄的人风险降低62%有关，与75岁及以上的人风险降低51%有关。

这些结果表明，西地那非与真实世界患者数据中阿尔茨海默病发病率的降低有显著关系。

研究团队进一步使用来自阿尔茨海默病患者的诱导多能干细胞（iPSC）的人类小胶质细胞和神经元，进行体外实验，结果发现，西地那非能够增加神经轴突生长，并降低tau蛋白的异常磷酸化，从机制上支持了西地那非在降低阿尔茨海默病风险中的潜在有益作用。

最后，研究团队表示，这项研究设计还无法证明服用特定药物与阿尔茨海默病风险存在因果关系。因此，仍需开展针对男女性别的随机、对照临床试验，来确定西地那非在这种情况下的效力。

此外，2021年9月，英国曼彻斯特大学的研究人员在 Circulation Research 期刊发表了题为：PDE5 Inhibition Suppresses Ventricular Arrhythmias by Reducing SR Ca2+ Content 的研究论文。

该研究发现，西地那非（伟哥）可以强烈抑制心律失常，还降低了尖端扭转型室性心动过速的风险，而尖端扭转型室性心动过速可导致心源性猝死。此外，研究团队认为西地那非还可以治疗其他类型的心律失常。