Nature Aging：倪振洪/周思儒/陈林/连继勤团队发现，心脏药物辅酶Q10可通过抑制铁死亡，改善骨关节炎相关肌肉萎缩

骨关节炎（OA）是一种累及整个关节的疾病，包括病理变化，如软骨损伤、软骨下骨重塑和滑膜炎症。关节周围的肌肉萎缩是骨关节炎患者常见的身体表现，是骨关节炎发病的一个标志，并且与膝关节症状和关节病理恶化有很强的相关性。然而，骨关节炎相关肌肉萎缩的病理特征和分子机制在很大程度上仍不清楚，这极大地限制了临床治疗的效果。

细胞衰老是一种永久性的细胞周期停滞状态，在不同的生理和病理过程中发挥着重要作用。近期来自高通量测序的数据在衰老骨骼肌中识别出了细胞衰老的典型特征。清除衰老细胞已被证明能促进肌肉再生，并抑制多种肌肉疾病中的肌肉萎缩。相反，在某些情况下，衰老细胞也可能对肌肉再生起到积极的调节作用，例如，在蝾螈中，衰老细胞可以通过促进肌肉的去分化来增强肢体再生。然而，目前尚不清楚衰老细胞是否与骨关节炎相关肌肉萎缩有关。

2025 年 6 月 27 日，陆军军医大学/陆军特色医学中心倪振洪、周思儒、陈林、连继勤等人在Nature Aging 期刊发表了题为：Senescent macrophages induce ferroptosis in skeletal muscle and accelerate osteoarthritis-related muscle atrophy 的研究论文。

该研究发现，衰老巨噬细胞诱导骨骼肌发生铁死亡并加速骨关节炎相关的股四头肌萎缩，并进一步揭示了其具体机制——衰老巨噬细胞铁过载，引起骨骼肌细胞线粒体损伤，导致天冬酰胺代谢物产量减少，抑制了 mTORC1-HMGCR 信号通路，进而损害内源性辅酶 Q10（CoQ10）合成，增强了脂质过氧化并促进骨骼肌细胞铁死亡，最终导致肌肉萎缩。此外，该研究进一步证实，外源补充 CoQ10 可通过抑制铁死亡减轻肌肉萎缩，从而减少骨关节炎关节的病理损伤。

铁死亡（Ferroptosis）是一种以铁依赖性膜脂质过氧化（LPO）为特征的程序性细胞死亡形式，也与骨骼肌的再生或萎缩有关。在癌症恶病质的实验模型中，组织浸润的中性粒细胞可引发铁死亡和肌肉萎缩。抑制铁死亡已被证明能有效保持肥胖小鼠在脂毒性作用下骨骼肌的完整性和质量。

作为一种具有氧化还原活性的代谢物，辅酶 Q10（CoQ10）能够通过调节自身的氧化还原状态，在质膜和线粒体内膜中发挥抗氧化作用，从而有效抑制脂质过氧化（LPO）和铁死亡。线粒体肌病的患者的骨骼肌中辅酶 Q10 含量降低。在骨关节炎患者中，辅酶 Q10 的水平与抗氧化能力、肌肉质量、肌肉力量和肌肉耐力之间也存在正相关关系。然而，铁死亡在骨关节炎相关肌肉萎缩发病机制中的作用及潜在机制，目前仍不清楚。

在这项新研究中，研究团队探索了骨关节炎（OA）累及的关节周围股四头肌的组织病理学改变及分子特征。

实验数据表明，慢性炎症是股四头肌的主要病理特征，同时伴有大量具有衰老样表型的巨噬细胞浸润。研究团队发现，衰老的巨噬细胞通过诱导骨骼肌发生铁死亡而加剧了股四头肌的萎缩。

研究团队证明了小鼠股四头肌的慢性炎症与骨关节炎同时发生，其特征为巨噬细胞增多、炎症通路激活以及组织血管化。在骨关节炎进展过程中，巨噬细胞逐渐表现出衰老表型增强，并通过旁分泌诱导铁死亡促进肌肉萎缩。 

从机制上来说，衰老巨噬细胞铁过载导致的线粒体损伤会使天冬酰胺代谢物减少，从而抑制 mTORC1-HMGCR 信号转导，影响辅酶 Q10（CoQ10）的合成，导致内源性辅酶 Q10 减少。最终，这种级联反应会增强脂质过氧化（LPO），并促进骨骼肌细胞发生铁死，导致肌肉萎缩。

研究员团队进一步证明，外源性补充辅酶 Q10，可通过抑制铁死亡来减轻肌肉萎缩，显著增加了股四头肌质量，并减少了对骨关节炎关节的病理损伤。