《自然·免疫学》：防止小胶质细胞“暴走”，CD8+T细胞也出一份力！或有助于延缓tau蛋白病进展

越来越多的研究表明，免疫系统在神经退行性疾病进展过程中发挥着重要作用，既可能延缓疾病进展，也可能加剧病理过程。

在神经退行性疾病过程中，先天性免疫和适应性免疫都被激活，并表现出不同的细胞分化状态，其中就包括疾病相关小胶质细胞，而这些小胶质细胞的作用也具有两面性。同时，T细胞在不同情景中也可以加速或减缓神经退行性疾病的进程。

明确免疫细胞亚群及其功能，有助于为疾病治疗带来新的策略。来自美国国立卫生研究院（NIH）的研究团队全面分析了小鼠tau蛋白病发展过程中的免疫环境，以识别能够减缓tau蛋白扩散和神经功能退化的免疫细胞亚群。

研究发现，在tau蛋白病发展的起始阶段，小胶质细胞通过限制磷酸化tau的扩散起到神经保护作用。但随着时间推移，小胶质细胞因持续活化而功能受损，被表达颗粒酶K（GZMK）的克隆性CD8⁺T细胞识别并清除。CD8⁺T细胞缺失会增强pTau扩散，加速神经功能衰退。

研究发表在《自然·免疫学》杂志上。

为了深入了解tau蛋白病过程中中枢神经系统（CNS）的免疫环境，研究人员对P301S小鼠的整个脊髓组织进行了高维流式细胞术分析。

在tau蛋白病早期症状阶段，小胶质细胞有助于减少pTau扩散并减缓tau蛋白病进展。随着疾病进展，小胶质细胞从稳态逐渐向激活型转变，CD8⁺和CD4⁺T细胞显著浸润，并伴随异常磷酸化tau沉积。转录组分析显示，这一变化伴随着明显的神经炎症反应和抗原呈递相关通路激活，而神经元功能相关基因表达下降。

在人类和模型小鼠中，均可以发现CD8⁺T细胞与小胶质细胞的密切接触。整合这些T细胞的转录组和受体测序结果可以发现，小鼠脊髓及其引流淋巴结中存在克隆性扩增的CD8⁺T细胞群。这些扩增克隆具有一致的转录特征，不太表达常见的杀伤因子（如Gzmb、Ifng），但是普遍表达Gzmk、Eomes和Tigit等基因。GZMK与小胶质细胞共定位，沉积在小胶质细胞表面和周围，并且在tau蛋白病小鼠模型和人类pTau相关脑组织中普遍存在。

这提示GZMK⁺CD8⁺T细胞可能代表一种功能独特的CD8⁺T细胞亚群，在tau蛋白病中参与特异性免疫反应。

研究人员构建了CD8⁺T细胞缺失的P301S小鼠模型，发现pTau蛋白水平升高和小胶质细胞活化显著增强，疾病进展加速。与CD8⁺T细胞缺失的小鼠相比，CD8⁺T细胞正常的小鼠运动能力下降更慢，说明CD8⁺T细胞在tau蛋白病过程中可延缓运动功能的退化。

同时，在CD8⁺T细胞缺失的小鼠大脑中，有一种特殊的小胶质细胞大量积累。这些小胶质细胞表达一些专属于神经元的基因（比如Map1b、Nefl），还具有明显的抗病毒样活化特征。说明这些小胶质细胞可能“吃掉了”神经元碎片，并且转化为抗原呈递细胞。但是在CD8⁺T细胞正常的小鼠中，这些小胶质细胞可能通过GZMK被标记和识别，被CD8⁺T细胞清除掉。

CD8⁺T细胞克隆可以表达免疫检查点分子TIGIT和PD-1。阻断PD-1/TIGIT后，CD8⁺T细胞分布发生改变，免疫活动扩散到更多脑区，小胶质细胞活性增强，加速神经功能退化和运动功能下降。

总的来说，这项研究表明，在tau蛋白病的发展过程中，先天性免疫细胞和适应性免疫细胞共同启动了神经保护反应，从而延缓疾病进展。小胶质细胞在延缓异常磷酸化tau蛋白扩散中发挥关键作用，但同时也逐渐转变为高度激活的抗原呈递细胞，CD8⁺T细胞可以清除异常的小胶质细胞。

GZMK⁺CD8⁺T细胞的出现可能代表一种普遍的免疫程序，其目标并非清除病原体，而是监控并处理受损组织，这一发现为开发增强CD8⁺T细胞保护作用的免疫治疗策略提供了新方向。