Trends Pharmacol Sci：靶向纤溶酶原激活物抑制剂-1在COVID-19中的治疗潜力

2021年5月13日讯/生物谷BIOON/---Evotec(英国)有限公司在Trends Pharmacol Sci杂志上发表了题为“Therapeutic Potential of Targeting Plasminogen Activator Inhibitor-1 in COVID-19”的综述文章。新冠肺炎靶向纤溶酶原激活物抑制物-1的治疗潜力。最新研究表明，SERPINE1过表达在新冠肺炎(CoronaVirus2019)相关性凝血障碍导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中起重要作用。然而，针对这种蛋白质的方法仍然难以捉摸。在本文中，作者讨论了最近将SERPINE1与新冠肺炎相关的急性呼吸窘迫综合征联系起来的证据，并总结了关于这一靶点的抑制剂的现有数据。 

图片来源: Tahsin F. Kellici et al. Trends Pharmacol Sci. 2021 Mar 26;42(6):431-433. doi: 10.1016/j.tips.2021.03.006.

纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1，又名SERPINE1)是一个典型的Serpin蛋白家族成员，分子量为45 kDa，有9个α-螺旋和3个β-sheets. SERPINE1在生理条件下作为自杀抑制剂，结合组织类型和尿激酶纤溶酶原激活物(tPA和uPA)，受人中性粒细胞elas- tase调节。因此，SERPINE1可防止纤溶酶的形成，并抑制纤溶和血栓溶解，它是以活性形式合成的。这种形式在生理环境中的半衰期为1-2小时，当与Vitronectin(Vn)结合时，半衰期可以增加几倍。这种调节引起了人们的注意，因为它在两条重要的途径中扮演着重要的角色：促血管生成和抗凋亡效应在癌症中的促癌作用；以及在维持纤溶酶原激活速率和纤维蛋白降解率之间的平衡方面起着至关重要的作用。正是在作为血浆纤溶主要调节因子的第二个角色中，SERPINE1与新冠肺炎的症状有关。

循环系统中高水平的SERPINE1与冠状病毒感染有关的第一个证据始于2003年严重急性呼吸综合征(SARS)疫情期间。吴等人的一篇简短文章显示，SARS患者血浆SERPINE1水平(355 ng/ml)明显高于其他原因感染性肺炎患者(88 ng/ml)和健康对照组(61 ng/ml)。血浆中的VN水平也高于健康对照组(1538 mg/l比310 mg/l)。因此，SERPINE1处于活动状态的时间更长。

新冠肺炎(SARS coronavirus 2)(Cov2)大流行也描绘了类似的图景。在最近的一项单中心研究中，对68例新冠肺炎患者的止血因素进行了探索性分析。在危重和非危重患者中，SERPINE1水平几乎普遍升高。这是新冠肺炎相关凝血障碍阻止正常纤溶的又一迹象。另一项对78例新冠肺炎患者纤溶参数的研究表明，观察到的纤溶低下与SERPINE1的存在直接相关。重症监护病房(ICU)患者血清蛋白水平为96 ng/ml，非ICU患者为77 ng/ml。这两个值均高于其正常范围(4-43 ng/ml)。TPA也有类似的升高[24 ng/ml对2-12 ng/ml(正常范围)]。新冠肺炎患者肺实质中纤维蛋白沉积的存在表明，即使tPA含量升高，高水平的SERPINE1也可以抵消局部tPA的释放。证据表明，致命的SARS-Cov2感染劫持了正常的纤溶信号，并导致系统整体功能障碍，包括SERPINE1表达增加和严重的肺部疾病。一项研究进一步证实了这一点，该研究报告称，高水平的tPA(特别是)和PAI-1与死亡率和自发性体外血栓溶解显著增强有关。虽然所有这些证据都有力地证明了SERPINE1在新冠肺炎症状中的重要性，但现有的关于新冠肺炎SERPINE1水平升高的出版物和数据并没有区分活跃形式和潜伏形式。

SERPINE1结构，抑制剂，及其在纤溶中的作用

图片来源：图片来源: Tahsin F. Kellici et al. Trends Pharmacol Sci. 2021 Mar 26;42(6):431-433. doi: 10.1016/j.tips.2021.03.006.

SARS-Cov2干扰血管紧张素转换酶2的后果之一是纤溶功能低下。即使是肺内最小的血块也可能造成持久的损害，控制这种新冠肺炎症状很重要。在这个文章中，作者总结了现有的数据，表明SERPINE1是治疗严重新冠肺炎病例的一个有前途的靶点。作者还回顾了迄今为止可用的SERPINE1抑制剂的范围，并强调，尽管结果很有希望，但仍需要进一步开发一些现有的治疗方法。(生物谷 Bioon.com)

参考资料

Tahsin F. Kellici et al. Therapeutic Potential of Targeting Plasminogen Activator Inhibitor-1 in COVID-19. Trends Pharmacol Sci. 2021 Mar 26;42(6):431-433. doi: 10.1016/j.tips.2021.03.006.