PNAS：科学家揭示特殊蛋白G3BP1与人类肌萎缩性侧所硬化症发生之间的神秘关联

C9orf72所衍生的富含精氨酸的二肽重复序列（R-DPRs）对肌萎缩性侧所硬化症（ALS）和额颞叶痴呆症（frontotemporal dementia）患者机体细胞应激颗粒的毒性影响目前在分子水平上尚未阐明，应激颗粒是通过RNA将Ras GTPase激活蛋白结合蛋白1（G3BP1）从封闭的无活性状态切换到开放激活状态，从而驱动液-液相分离（LLPS）形成细胞器而形成的。

近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“C9orf72-linked arginine-rich dipeptide repeats aggravate pathological phase separation of G3BP1”的研究报告中，来自布鲁塞尔自由大学等机构的科学家们通过研究揭开了促进人类肌萎缩性侧所硬化症（ALS）发生的重要机制，ALS是一种会引起机体肌肉无力和瘫痪的疾病。

细胞是组成人类机体的基石，其包含有多种细胞器，即能发挥重要功能的微小结构，直到最近，人们才相信，细胞器总是被一种保护层所包裹，然而，最近的研究发现表明，细胞中或许也存在着无膜的细胞器结构。这些结构被称为“液滴”（droplets），当细胞中的某些分子通过相分离（phase separation）与其它分子分离时就会形成液滴结构，这就类似于油水分离的过程；而无膜细胞器在机体诸如基因调节和细胞应激反应等过程中扮演着至关重要的角色。

富含精氨酸的C9orf72 DPRs会加重G3BP1液-液相分离

这些无膜细胞器的一个典型例子就是应激颗粒（stress granules），即细胞在压力状态下所形成的临时结构，比如在病毒感染期间，这些颗粒能保护机体基本的分子，直至压力消退；蛋白质G3BP1在这一过程中扮演着关键角色，文章中，研究人员通过研究调查了ALS和G3BP1功能之间的神秘关联。

研究者Van Nerom解释道，在一种称之为C9-ALS的特殊ALS形式中，患者机体中C9orf72基因的突变就会导致毒性二肽重复序列的产生，这些二肽结构会强烈结合G3BP1，从而破坏其基本功能和应激颗粒的形成。在ALS患者中，这些液体应激颗粒并不会被适当分解，从而就会导致损伤正常细胞功能的有害聚集体的形成。本文研究基于对分离蛋白的实验室研究，后期研究人员仍然需要在动物模型和临床试验中进一步证实相关研究结果，尽管如此，这也是理解二肽重复序列在ALS和其它人类神经变性疾病发生中扮演关键角色的重要一步，诸如此类研究发现或有望帮助开发新型治疗性干预措施。

综上，本文研究结果突出了两种R-DPRs：poly-GR和poly-PR之间的特征差异，并表明，poly-GR的主要病理学靶点并不是核仁中的核仁磷酸蛋白（NPM1，nucleolar nucleophosmin 1），而是受影响细胞中的应激颗粒G3BP1。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Margot Van Nerom,Junaid Ahmed,Tamas Lazar, et al. C9orf72-linked arginine-rich dipeptide repeats aggravate pathological phase separation of G3BP1, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2402847121