Cell Stem Cell：清华大学沈晓骅团队揭示核RNA稳态促进细胞命运和衰老的系统性协调

清华大学医学院沈晓骅团队在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Nuclear RNA homeostasis promotes systems-level coordination of cell fate and senescence 的研究论文。

该研究表明，细胞核RNA稳态促进细胞命运和衰老的系统性协调，RNA外切体的耗竭导致的核RNA的破坏，会导致系统性功能下降，改变细胞状态并促进衰老。

细胞核作为一个中央指挥中心，通过转录来容纳和解码基因组。这使得RNA可用于细胞质蛋白质合成和定义不同细胞状态的生命过程的协调。大约一半的细胞核体积被染色质所占据，而剩余的空间含有压缩的核糖核蛋白（RNP）颗粒。转录发生在核仁和染色质周围界面，产生穿过染色质和染色质之间间隙的RNA。在核仁中，RNA聚合酶I（Pol I）指导核糖体RNA（rRNA）的转录，导致小(40S)和大(60S) rRNA-蛋白颗粒的产生。然后这些丰富的核糖体亚基被输出到细胞质并组装成功能性核糖体(80S)用于蛋白质翻译。

在染色质周围，RNA聚合酶Pol II负责产生信使RNA（mRNA）和广泛的非编码RNA （ncRNA）转录物。mRNA仅占基因组的1%，其高表达和高效剪接，并从细胞核输出到细胞质，进而翻译成蛋白质。相比之下，ncRNA来源于绝大多数基因组，表现出低表达、最小剪接、快速衰变和细胞核滞留等特征，这些多样性的ncRNA包括长链非编码RNA（lncRNA）。

mRNA的生物发生与转录相一致。当新生RNA从染色质模板上的易位RNA聚合酶中产生时，它与蛋白质结合，形成细胞核内不均一性RNP（hnRNP）颗粒。其中一些与mRNA相关的hnRNP颗粒经历额外的RNA加工、重塑和蛋白质沉积，最终形成成熟的信使RNP （mRNP），并输出到细胞质。相反，与ncRNA相关的hnRNP（ncRNP）则留在细胞核中，ncRNA成分在细胞核中降解。监测系统确保mRNA用于蛋白质合成的准确性，具有加工缺陷的前体mRNA在细胞核内衰减，接受了ncRNA命运。

协调RNA的产生、加工、降解和核输出确保了不同种类RNA（rRNA、mRNA和ncRNA）之间的平衡，并维持细胞核内RNA稳态。核ncRNP，连同输出的mRNP和核糖体亚基，被定位形成一个贯穿核质、紧密包裹和穿透染色质的动态网络。这种核RNP网状结构提供了支持动态相互作用和酶促反应的结构框架，可能影响染色质组织和必要的核过程，例如转录、RNA加工和核转运。然而，RNP网中核RNA稳态的功能含义及其对细胞核和细胞功能的影响尚不清楚。

RNA外切体复合体（RNA exosome complex）通过去除外部和内部转录间隔区（ETS和ITS）来处理前体rRNA，并降解错误的rRNA和前体mRNA、内含子RNA和不同类型的ncRNA。这种外切体活性有助于核ncRNA的快速更新，并作为rRNA和mRNA生物发生的质量控制机制，确保功能性RNA分子的保真度。RNA外切体的活性和特异性依赖于它与衔接蛋白复合体（例如TRAMP、NEXT、PAXT）的结合，这些复合体分别靶向特定的RNA底物（例如前体rRNA，核ncRNA和异常mRNA）。保守的RNA解旋酶MTR4作为RNA外切体的衔接物，通过解旋底物RNA和促进寡腺苷酸化促进靶向降解。

外切体关键成分（包括EXOSC2、EXOSC3和EXOSC8）的突变与人类的严重神经障碍和早衰症相关。然而，在病理条件下受损的RNA分解代谢的分子后果仍不清楚。

与分化的细胞相比，多能胚胎干细胞（ESC）表现出独特的特征，包括Pol I和Pol II转录活性高，增强的核糖体生物发生和翻译水平，全局松散的染色质结，以及明显增大的核仁。

为了探索核内RNA稳态和细胞过程之间的相互作用，研究团队在小鼠多能胚胎干细胞（ESC）中建立了一个可控的蛋白降解系统，靶向一个重要的外切体成分EXOSC2，以干扰RNA的分解代谢。

该研究的发现强调了RNA分解代谢在维持原始核RNA环境中维持核RNA和蛋白质之间微妙平衡的关键重要性。这种稳态对于协调关键过程（例如转录、核糖体生物发生、翻译和基因组组织）至关重要，从而优化细胞功能。这种协调的中断可深刻影响细胞核和细胞功能，导致全身性衰退，损害多能细胞的特性，并加速衰老的提前发生。

具体来说，该研究观察到胚胎干细胞中RNA外切体的耗竭显著影响转录组和蛋白组，导致多能性丧失和早衰的发生。从机制上讲，外切体的耗竭触发急性核RNA聚集，破坏核RNA-蛋白质平衡。这种干扰限制了核蛋白的可用性，阻碍了聚合酶的起始和参与，减少了基因转录。同时，它迅速破坏核仁转录、核糖体过程和核输出，导致翻译关闭。长期的外切体耗竭还诱导了类似衰老细胞的核结构变化。

这些效应表明，核RNA的动态周转协调了基本过程之间的串扰，以优化细胞功能。核RNA稳态的破坏会导致系统性功能下降，改变细胞状态并促进衰老。