《自然》：备孕时，父亲吃香喝辣，可能害了儿子代谢！科学家发现，高脂饮食会改变精子线粒体RNA，致30%雄性后代出现代谢紊乱

发表于《自然》杂志的一篇论文指出，高脂饮食也会给精子留下“印迹”，通过其携带的线粒体RNA影响后代。实验中，高脂饮食雄性小鼠的雄性后代中，有30%出现了葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗——这是糖尿病的先兆。

论文题图

虽然孩子的线粒体DNA（mtDNA）完全遗传自母亲，但精子中会携带各种类型的RNA，包括线粒体RNA，这些RNA会受到环境因素的影响，从而影响到后代的特征。

精子受影响有两个重要的窗口期。精子在生精小管中产生，随后在附睾中成熟，两个阶段在小鼠中分别需要35天和7天，这期间精子的表观基因组会受环境影响改变。

研究者在设计实验时对这两个阶段进行了区分。让雄性小鼠在6周龄时接受2周高脂饮食（HFD），随后与雌性小鼠交配，此时受精并产生后代的精子是在附睾成熟阶段受HFD影响（eHFD）。

随后雄性小鼠恢复正常饮食4周再与雌性小鼠交配，此时受精并产生后代的精子是在精子发生阶段受HFD影响（sHFD）。

HFD并不影响雄性小鼠的精子发生和生殖能力，但小鼠长胖了许多，并出现了葡萄糖不耐受的症状。所幸4周正常饮食后这些表现就恢复了。

亲代的高脂饮食似乎也并未影响到子代小鼠的体重，但在eHFD小鼠中，约有30%的雄性子代出现了葡萄糖不耐受的现象（HFDi）。这些小鼠在正常饲养8周后仍然葡萄糖不耐受，且有显著的胰岛素抵抗，可以认为这种代谢紊乱表型是稳定遗传的。

sHFD小鼠的相关指标都很正常。

eHFD小鼠中30%雄性子代出现了代谢紊乱

研究者分析了HFDi小鼠肌肉和脂肪组织中差异表达的基因，发现约30%的HFDi特征基因在人类脂肪细胞中也有表达，且与儿童肥胖有关。

看来在人类中，也有爹吃太“好”，孩子遭罪的风险。

研究者们分析了LIFE儿童研究的数据（n=3431），发现父亲BMI的确对孩子BMI有独立的影响。在母亲较瘦的家庭中，父亲超重给孩子带来的肥胖风险还会进一步翻倍。

为了找寻背后的机制，研究者分析了小鼠精子中的小非编码RNA（sncRNA），这些短RNA并不会翻译为蛋白质，但对表观遗传有影响。

测序结果令人意外，高脂饮食小鼠精子中，约25% sncRNA上调，其中来自线粒体的tRNA和rsRNA占比颇高，相对的，核来源RNA变化很小。

线粒体RNA变化幅度很大

研究者分析了18名年轻男性志愿者的精子，同样发现了BMI与线粒体RNA水平有关。

研究者猜测，高脂饮食会诱导精子的线粒体损伤或功能障碍，为了维持精子活力导致了mtDNA的代偿性转录增加。但这却破坏了原本正常的遗传调控。

研究者进一步创造了体外受精的小鼠胚胎，以便通过RNA测序来追踪mt-RNA的亲本起源。分析结果显示，在高脂饮食父代小鼠产生的胚胎中，30%雄性胚胎出现了父系mt-tRNA水平暴增的情况，水平比非高脂饮食的对照组高12倍；而雌性胚胎和其他雄性胚胎中，这一比例仅有2-3倍。

30%的比例与前述实验中代谢紊乱子代的比例一致。虽然没有直接证据，但很难不让人联想胚胎中父系mt-tRNA的增加与子代代谢问题存在联系。

这项研究留给我们的问题还有很多，比如说精子中的RNA到底通过什么样的分子机制影响胚胎发育呢，控制精子线粒体RNA转录的机制和所需的酶也还没有完全探索清楚。这是未来要解决的问题。