Cancer Immunol Res：新型药物或能重编程机体巨噬细胞 从而抑制前列腺癌和膀胱癌的进展

肿瘤微环境中的谷氨酰胺代谢对于调节机体的抗肿瘤免疫力非常重要，近日，一篇发表在国际杂志Cancer Immunology Research上题为“Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学医学院等机构的科学家们通过研究开发了一种新型疗法，其能重编程免疫细胞促进机体的抗肿瘤活性，从而帮助缩小小鼠机体中难以治疗的前列腺癌和膀胱癌。

近些年来，能帮助免疫系统识别和抵御肿瘤的免疫疗法彻底改变了科学家们对多种癌症的治疗，然而，这些能增加T细胞（肿瘤细胞杀伤性免疫细胞）产生和激活的疗法或许并不能有效治疗恶性形式的前列腺癌和膀胱癌。研究者Jelani Zarif解释道，肿瘤学研究领域目前一直在试图找到免疫疗法能在这些癌症中更好发挥作用的原因和方式，我们推测，称之为巨噬细胞的免疫细胞或许就是罪魁祸首，在某些情况下，巨噬细胞能帮助肿瘤生长并抑制T细胞活性，从而阻碍机体对癌症的免疫反应。本文研究的重点是将免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞重编程为抗癌免疫细胞，从而增强患者机体对免疫疗法和其它标准癌症疗法的治疗反应。

免疫抑制性巨噬细胞依赖于氨基酸谷氨酰胺（glutamine），此前研究人员通过研究发现，称之为单核细胞的巨噬细胞前体细胞如果生长在没有谷氨酰胺的实验室环境中，或许就会发育为免疫激活性巨噬细胞，相比之下，当单核细胞生长在含有谷氨酰胺的环境中时，其就会变为免疫抑制性巨噬细胞。研究者推测，能阻断免疫细胞获取谷氨酰胺的药物或许能将巨噬细胞的平衡转向免疫刺激类型并帮助萎缩肿瘤，研究结果表明，称之为6-重氮-5-氧- l -去甲亮氨酸（DON）的药物或能使得肿瘤缺乏谷氨酰胺，从而使得依赖谷氨酰胺的肿瘤发生萎缩，但这种药物作为癌症疗法的开发早在几十年前就被研究人员放弃了，因为其对于机体胃肠道系统有毒性且会引起有害的副作用。

图片来源：https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article/doi/10.1158/2326-6066.CIR-23-1105/745149/Metabolic-reprogramming-of-tumor-associated

相反，研究者Zarif使用了一种实验性的谷氨酰胺阻断药物进行研究，这种名为JHU083的药物是一类称之为前体药物的分子，体内的细胞能将其转化为活性药物。具体而言，JHU083只能在肿瘤内部转化为活性谷氨酰胺阻断的形式，从而就能防止其在机体其它部位引起有害的副作用；研究表明，这种药物能萎缩肿瘤，并减少癌症的扩散，增加多种癌症动物模型的生存率，比如皮肤癌、结肠癌、血液癌症和脑癌以及特定的疗法耐受性乳腺癌等。这项研究中，研究人员改变了药物的化学成分，这样其就能在体内无活性地循环，且只有进入癌细胞时才会变得活跃，因为活性形式仅会释放到癌细胞中，研究人员可以给予一个较低的剂量，从而就能进一步降低副作用的风险。

研究者Zarif表示，JHU083能阻断小鼠机体中前列腺癌和膀胱癌对谷氨酰胺的使用，从而降低肿瘤生长并诱发肿瘤细胞死亡，同时其还能将免疫抑制性巨噬细胞重编程为免疫增强的巨噬细胞，巨噬细胞自身就会开始摧毁肿瘤细胞，同时还能帮助招募肿瘤杀伤性T细胞和自然杀伤性细胞进入肿瘤中。添加一种称之为免疫检查点抑制剂（能增强肿瘤中T细胞的活性）的免疫疗法或许并不会增强JHU083的效应，这或许是因为在JHU083所治疗的肿瘤中意境产生了很多抗肿瘤免疫活性。

JHU083是一种非常有潜力的抗癌疗法，其能用于治疗携带免疫抑制性巨噬细胞和少量T细胞的肿瘤，而对于对检查点抑制剂不会产生反应的肿瘤而言，其或许就是一种非常有希望的药物；下一步研究人员计划通过联合研究针对疗法耐受性的前列腺癌或膀胱癌患者开展JHU083的临床试验，观察是否其能萎缩患者机体的肿瘤并预防癌症转移，他们也想继续研究阐明是否将JHU083与其它疗法进行结合就能改善抵御肿瘤的效率。

最后，研究者表示，JHU083能通过利用肿瘤细胞中的代谢通路来引起谷氨酰胺功能的普遍关闭，从而导致HIF-1α、c-MYC磷酸化水平的减少，并会诱导肿瘤细胞发生细胞凋亡，而这些都是关键的抗肿瘤特征。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Monali Praharaj,Fan Shen,Alex J. Lee, et al. Metabolic reprogramming of tumor-associated macrophages using glutamine antagonist JHU083 drives tumor immunity in myeloid-rich prostate and bladder cancer tumors, Cancer Immunology Research (2024). DOI:10.1158/2326-6066.CIR-23-1105