你经历过吗？“让人煎熬”的慢性疼痛会致抑郁！Science子刊：破解神经迷宫中慢性疼痛致郁的神经环路以及治疗最新靶点

在现代社会，慢性疼痛已成为许多人生活中”头疼”的常见问题。慢性疼痛是指持续一个月以上（以前为三个月或半年）的疼痛，被比喻为一种不死的癌症。世界卫生组织 (WHO) 于2018年重新修订了国际疾病分类 (ICD-11)，慢性疼痛首次作为独立的疾病被列入分类目录。持续的慢性疼痛如慢性头痛、腰痛、关节炎等大大影响了人们正常的日常活动，不仅降低了生活质量，也易引发与心理健康相关的问题。

疼痛是一种主观的体验和感受。有研究显示，如果疼痛超过3个月就能在大脑中留下痕迹，从而永久的改变身体的疼痛信号，而强化了的疼痛经历又会加大疼痛转化为慢性疾病的风险。疼痛时间超过半年就会可能产生较为显著的负性情绪改变[1]。当前，慢性疼痛已经成为人群中普遍的问题，每一个人都可能曾被这个定时炸弹攻击过。在我国，至少有一亿以上的慢性疼痛患者。一项英国的流行病学调查研究显示：慢性疼痛的”受害者”正在呈现年轻化的趋势，其中，18~25岁慢性疼痛的患病率为14.3%，>75岁年龄组慢性疼痛患病率为62%[2]。

三叉神经痛（Trigeminal Neuralgia，TN）通常被描述为一种非常剧烈和极端的疼痛。这种疼痛通常沿着三叉神经分布的面部区域传播，这个神经负责面部的感觉。疼痛往往是突然而剧烈的，可以被形容为刺痛、电击状的疼痛，持续时间可能只有几秒钟到几分钟，但这种间歇性的、极端的疼痛可以对患者的生活产生严重的影响。在三叉神经痛（TN）患者中就常出现焦虑和抑郁的情况，但有关这一关联的神经回路和机制了解甚少。

2024 年 1 月 19 日，复旦大学脑科学研究院张玉秋课题组在Science Advances上发表了一篇题为“ Corticotropin-releasing hormone neurons control trigeminal neuralgia-induced anxiodepression via a hippocampus-to-prefrontal circuit ”的研究文章，这项新的研究确定了一个驱动痛觉相关焦虑抑郁的神经环路，并提供了治疗痛觉相关精神障碍的分子靶点。

DOI：10.1126/sciadv.adj4196

多年以来，通过对慢性疼痛的神经影像学研究，揭示了皮层-边缘脑区域的结构和功能连接的变化，包括前额叶皮质、眶额叶皮质、杏仁核和海马区域。这些核团也与焦虑或抑郁相关。新的证据表明，腹侧海马（vHPC）、前额叶皮质（mPFC），以及它们之间的连接，对包括恐惧、焦虑和疼痛在内的行为至关重要。然而，在这之前，尚不清楚vHPC与mPFC之间的网络活动是如何介导和调节与疼痛相关的焦虑抑郁样情绪。

在此项研究中，研究人员通过构建三叉神经病理性痛小鼠模型，发现三叉神经损伤后2周出现明显的焦虑和抑郁样行为表型，与慢性痛继发抑郁样行为出现的时间窗一致，如下图所示，这说明两个脑区的神经元活动变化与焦虑和抑郁样行为表型密切相关。

 图一. TN降低了mPFC V层锥体神经元的兴奋性，增加了抑制性突触传递[3]

进一步，当小鼠受到慢性三叉神经痛模型影响时，研究人员发现了内侧前额叶皮层（mPFC）V层锥体神经元的兴奋性明显下降，mPFC V层锥体神经元受到的突触前抑制性输入显著增加。与此同时，来自腹侧海马CA1区（vCA1）的兴奋性锥体神经元向mPFC发出的投射也显示出明显的兴奋性增强。这表明，来自vCA1的兴奋性输入可能通过mPFC的抑制性中间神经元调节了V层锥体神经元的兴奋性输出。这一现象仅在慢性三叉神经痛手术（CION）后的两周内出现，即在小鼠经历痛觉敏化和焦虑/抑郁样行为共存时。相反，在CION手术后的四天内，尽管小鼠显示出明显的痛觉敏化，但vCA1锥体神经元和mPFC V层锥体神经元的兴奋性并未表现出显著的变化。

通过进一步操控vCA1到mPFC通路，研究团队发现，抑制该通路的兴奋性传入在不影响CION小鼠痛觉敏化的基础上，显著改善了其焦虑和抑郁样行为。这提示该投射通路在慢性痛小鼠继发焦虑和抑郁样情绪中扮演着关键角色。

 图二. vHPC兴奋性输入通过前馈抑制降低mPFC V层锥体神经元的活动[3]

通过对vCA1突触后mPFC神经元的鉴定，作者观察到mPFC内多种类型的抑制性中间神经元直接接受来自vCA1兴奋性锥体神经元的投射，其中包括一类表达促肾上腺激素释放激素（CRH）的GABA能神经元。在CION手术后的两周内，这一群神经元与vCA1之间的兴奋性突触传递显著增强，导致神经元兴奋性显著提高。抑制这群CRH神经元或通过药理学手段阻断其受体CRHR1，显著提高了V层mPFC神经元的兴奋性，从而改善慢性痛小鼠的焦虑和抑郁样行为。

 图三. 阻断vHPC-mPFCCRH途径，可以改善慢性三叉神经痛引起的焦虑和抑郁症状[3]

总的来说，这项研究深入理解了慢性三叉神经痛（CION）对神经系统和情绪状态的影响，并揭示了从腹侧海马到内侧前额叶皮层的神经通路（vHPC-mPFC），以及该通路中的CRH神经元在慢性三叉神经痛条件下的重要性。不仅如此，研究人员指出了CRH神经元在该神经通路中的作用，以及如何通过CRHR1受体的调节影响神经元的兴奋性，这将为慢性痛继发抑郁的治疗提供了更为精准的靶点。

参考文献：

1. Amaro-Díaz L, Montoro CI, Fischer-Jbali LR, Galvez-Sánchez CM. Chronic Painand Emotional Stroop: A Systematic Review. J Clin Med. 2022 Jun 7;11(12):3259.

2. Fayaz A, Croft P, Langford RM, Donaldson LJ, Jones GT. Prevalence of chronic pain in the UK: a systematic review and meta-analysis of population studies. BMJ Open. 2016 Jun 20;6(6): e010364.

3. Lv SS, Lv XJ, Cai YQ, et al. Corticotropin-releasing hormone neurons control trigeminal neuralgia-induced anxiodepression via a hippocampus-to-prefrontal circuit. Sci Adv. 2024;10(3):eadj4196. doi:10.1126/sciadv.adj4196