JCI：科学家识别出人类黑色素瘤耐受性的关键信号通路

癌症研究和临床护理的主要挑战之一就是理解癌症耐药治疗的分子基础，而癌症对疗法耐药是长期以来癌症患者治疗失败的主要原因；在黑色素瘤病例中，主要的靶向性治疗策略就是针对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，mitogen-activated protein kinase）途径，不幸的是，在绝大多数患者中，患者对MAPK抑制剂疗法的耐受性都会在治疗一年内出现。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Clinical Investigation上题为“The CoREST Repressor Complex Mediates Phenotype Switching and Therapy Resistance in Melanoma”的研究报告中，来自波士顿大学医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种参与黑色素瘤对疗法耐受性发生的特殊表观遗传学通路，同时还识别出了一种有希望的化学试剂，其或能成功促使对疗法耐受的癌症对靶向性疗法重新敏感起来。

医学博士Rhoda Alani说道，尽管癌症研究领域在针对驱动很多癌症的遗传事件的特定靶向性疗法的开发上已经取得了很大的成功，但很多患者仍然会因获得性耐药机制而无法被治愈；我们对这项研究所带来的广泛性意义感到非常兴奋，本文研究或有望帮助开发出潜在疗法治疗对癌症疗法产生获得性耐受性的患者。通过联合研究后，研究人员就能利用实验室培养的癌细胞系和试验模型中生长的人类黑色素瘤来评估与黑色素瘤进展相关的表观遗传学影响，以及其对靶向性疗法所产生的反应。

科学家识别出人类黑色素瘤耐受性的关键信号通路

图片来源：Journal of Clinical Investigation (2024). DOI:10.1172/JCI171063

研究人员表示，黑色素瘤的一个重要的耐受性机制涉及名为CoREST的表观遗传学介导子，而且这种疗法耐受能被corin所靶向作用，corin是最近研究人员设计的CoREST双功能小分子抑制剂。本文研究为揭示CoREST复合体的靶向作用如何在包括黑色素瘤在内的广泛表观遗传学背景下用于重要的治疗目标提供了一定的分子见解。研究人员希望这项研究具有重要的临床意义，因为类似的表观遗传学事件可能与其它癌症对疗法的耐受性相关，而且诸如corin等新型高特异性表观遗传学抑制剂的开发也能允许这些肿瘤对有效的靶向性疗法重新变得敏感，而且还有可能帮助患者缓解疾病。

研究人员希望这一研究能帮助开发出更有效且副作用最小的靶向性表观遗传学疗法来治疗癌症和其它疾病。Alani博士补充道，我们还希望这些研究能提高抗癌靶向药物的治疗效率，并能通过联合使用靶向性表观遗传学疗法来限制癌症药物耐受性的发生。综上，本文研究中，研究人员识别出CoREST抑制因子复合体或能作为黑色素瘤表型可塑性和对靶向性疗法耐受性的中心介质，而且CoREST抑制剂或许也能为BRAFi耐受性黑色素瘤患者提供一定的治疗益处。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Muzhou Wu，Ailish Hanly，Frederick Gibson, et al. The CoREST Repressor Complex Mediates Phenotype Switching and Therapy Resistance in Melanoma, Journal of Clinical Investigation (2024). DOI: 10.1172/JCI171063