Nature：发现一类新的抗生素在体外可强效杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA）每年在美国造成 8 万多人感染并且每年导致美国一万多人死亡，通常会引起皮肤感染或肺炎。严重病例可导致败血症，这是一种可能致命的血液感染。

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院和布罗德研究所等研究机构的研究人员利用一种称为深度学习的人工智能，发现了一类可以杀死MRSA的化合物，它们不仅可以杀死在实验室培养皿中生长的MRSA，也可以杀死两种 MRSA 感染小鼠模型中的MRSA。这些化合物对人体细胞的毒性也很低，因此特别适合作为候选药物。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning”。

这项新研究的一个关键创新点是，这些作者还能弄清深度学习模型在预测抗生素效力时使用了哪些信息。这些知识可能帮助科学家们设计出更多的药物，它们可能比深度学习模型识别出的药物效果更好。

论文通讯作者、麻省理工学院医学工程与科学研究所的James Collins博士说，“我们获得的新见解在于，我们可以看到深度学习模型在预测某些分子将成为好的抗生素时学到了什么。我们的研究提供了一个框架，从化学结构的角度来看，它既省时、省资源，又具有机理上的新见解。”

可解释的预测

在过去几年里，Collins和他的同事们开始利用深度学习来尝试寻找新的抗生素。他们的研究工作已经产生了针对鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii，一种医院中常见的细菌）和许多其他耐药细菌的潜在药物。这些化合物是利用深度学习模型确定的，这类模型可以学习识别与抗菌活性相关的化学结构。然后，这些模型会筛选数百万种其他化合物，预测哪些化合物可能具有较强的抗菌活性。

这些类型的搜索已被证明富有成效，但这种方法的一个局限性是，这些模型是“黑盒子”，也就是说，无法知道这类模型是根据哪些特征进行预测的。如果科学家们知道它们是如何做出预测的，他们就能更容易地找出或设计出更多的抗生素。

图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06887-8。

论文共同第一作者、布罗德研究所的Felix Wong博士说，“我们在这项研究中要做的就是打开这个黑盒子。这类模型由模拟神经连接的大量计算组成，没有人真正知道背后发生了什么。”

首先，这些作者使用大幅扩展的数据集训练一种深度学习模型。他们通过测试约 3.9 万种化合物对 MRSA 的抗生素活性生成了这些训练数据，然后将这些数据以及化合物的化学结构信息输入该模型。

Wong说，“你基本上可以将任何分子表示为一种化学结构，还可以告诉该模型这种化学结构是否具有抗菌性。该模型是在许多这样的例子中训练出来的。如果你给它任何新的分子、新的原子和化学键排列，它就能告诉你某种化合物经预测后具有抗菌活性的概率。”

为了弄清该模型是如何做出预测的，这些作者采用了一种称为蒙特卡洛树搜索（Monte Carlo tree search）的算法，这种算法已被用于帮助其他深度学习模型（如AlphaGo）变得更容易解释。这种搜索算法不仅能让该模型对每种分子的抗菌活性做出估计，还能预测每种分子的哪些亚结构可能会产生这种抗菌活性。

强效活性

为了进一步缩小候选药物的范围，这些作者又训练了三种其他的深度学习模型，以预测化合物是否对三种不同类型的人类细胞具有毒性。通过将这些信息与抗菌活性预测相结合，他们发现了既能杀死微生物，又能对人体产生最小不良影响的化合物。

利用这一系列模型，他们筛选了大约 1200 万种化合物，所有这些化合物都可以在市场上买到。根据这些化合物内的化学亚结构，这些模型从它们中识别出了五种不同类别的化合物，这些化合物预计对 MRSA 具有抗菌活性。

这些作者购买了大约 280 种化合物，并对它们进行了针对在实验室培养皿中生长的 MRSA 的测试，从而确定了同一类化合物中的两种似乎非常有希望成为候选抗生素的化合物。在两种小鼠模型（一种是 MRSA 皮肤感染模型，另一种是 MRSA 全身感染模型）的测试中，这两种化合物都能将 MRSA 的数量减少 10 倍。

他们的实验发现，这两种化合物似乎是通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死它们的。许多关键的细胞功能都需要这种梯度，包括产生 ATP（细胞用来储存能量的分子）的能力。Collins实验室在 2020 年发现的一种候选抗生素---halicin，似乎也是通过类似的机制发挥作用，但对革兰氏阴性细菌（细胞壁较薄的细菌）具有特异性。MRSA 是一种革兰氏阳性细菌，细胞壁较厚。

Wong说，“我们有相当有力的证据表明，这种新的结构类药物通过选择性地消除细菌中的质子动力势（proton motive force），对革兰氏阳性病原体具有活性。这类分子选择性地攻击细菌细胞膜，而不会对人类细胞膜造成实质性损害。我们大幅增强的深度学习方法使我们能够预测这种新结构类别的抗生素，并发现它对人类细胞没有毒性。”

Collins实验室正致力于根据这项新研究的结果设计更多候选药物，并利用这些模型寻找能杀死其他类型细菌的化合物。Wong说，“我们已经在利用基于化学亚结构的类似方法来重新设计化合物，当然，我们也可以随时采用这种方法来发现针对不同病原体的新型抗生素。” （生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Felix Wong et al. Discovery of a structural class of antibiotics with explainable deep learning. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06887-8.

Using AI, researchers identify a new class of antibiotic candidates that can kill a drug-resistant bacterium
https://phys.org/news/2023-12-ai-class-antibiotic-candidates-drug-resistant.html