《自然》子刊：大脑“指挥”心脏修复！科学家发现，大脑奖赏系统中多巴胺能神经元激活，可改善急性心梗后的心脏重塑和血管形成

流行病学研究表明，AMI后的并发症和过早死亡往往与这种精神紊乱有关。有意思的是，对AMI后大脑活动的功能成像研究揭示了奖赏回路的变化，它是调节积极性和情绪的重要回路，主要基于中脑腹侧被盖区（VTA）的多巴胺能神经传递。VTA多巴胺能神经元的激活可以调节免疫活动，而免疫系统在AMI后的炎症反应、组织修复和心脏重塑中起着关键作用。

基于这样的潜在关联，以色列理工学院的研究团队开展了一项研究，他们发现，奖赏系统中多巴胺能神经元激活改善了AMI后的心脏重塑和血管形成，这些影响存在几种生理机制，包括免疫变化和肝脏肾上腺素能输入减少，后者导致了肝脏中补体C3产生增加，继而诱导了AMI后的恢复。研究结果发表在《自然·心血管研究》杂志上。

为了直接地了解大脑奖赏系统活动对AMI后恢复的影响，研究人员通过左前降支冠状动脉结扎术构建了AMI小鼠模型，并诱导VTA激活。在发生AMI后，小鼠的心肌受损，表现为左心室射血分数（LVEF）下降，在14天的时间里，对照组的平均LVEF由42.5±1.6%下降至24.5±3%，相比之下，接受了14天VTA诱导激活的干预组由40.8±1.9%上升至48.2±4.1%。

除了LVEF外，干预组小鼠其他心脏功能相关指标的变化也明显更好，收缩末期容积（ESV）和舒张末期容积（EDV）显著低于对照组，表明了对左心室扩张的预防和左心室收缩的改善，每搏输出量（SV）显著高于对照组，意味着心脏泵血功能改善。

AMI后，心肌会出现广泛纤维化，适应性恢复受损，因此，瘢痕组织的占比与心肌收缩能力和全身血供是相关的。既然干预组小鼠的心脏功能显著改善，相应的，研究人员也发现，它们相比对照组，纤维化明显减少，而且分布比较零散，平均纤维化面积不到对照组的一半（21±4.2% vs. 44.9±4.2%）。

对照组和干预组的心脏组织染色

复杂的心肌免疫反应是瘢痕组织形成梗死重塑的关键因素，因此，AMI后的免疫反应既有有益的影响，也有有害的影响，寻求一种平衡对于AMI恢复来说至关重要。在干预组小鼠中，研究人员检测到白细胞介素-6（IL-6）和转化生长因子-β（TGF-β）水平显著下降，二者在激活梗死肌成纤维细胞和诱发成纤维细胞胶原沉积中起重要作用。

在心肌自身的局部免疫细胞群中，AMI后第4天，与对照组相比，干预组小鼠的总体免疫细胞减少，单核细胞和巨噬细胞的数量也显著减少。研究人员进一步进行了蛋白质组分析，选择的是AMI后第4天小鼠心脏顶端的部分，这是受AMI影响最大的部分。

他们发现，干预组小鼠与代谢和分解代谢过程相关的蛋白，以及与凋亡和细胞应激相关的蛋白表达减少，另外，与免疫反应和补体激活有关的蛋白表达增加，尤其是补体C3，C3此前被发现参与了一些适应性恢复过程，并与肌肉损伤后的缺血性纤维化减轻，以及调节肝脏再生有关，C3还能够促进血管生成，这也是AMI后心肌恢复的关键因素。

表达增加和减少的蛋白

因此，干预组小鼠C3水平的增加与心脏功能的改善是一致的。

肝脏是补体C3的主要产生者，但在局部组织和外周免疫器官，如脾脏，也可以产生。对AMI小鼠心脏、脾脏和肝脏的反转录PCR分析显示，仅有肝脏中C3增加。这表明，VTA的激活通过调节肝功能来影响C3的水平。

那么，VTA是如何影响肝功能的？研究人员进行了VTA与肝脏之间的神经元通路追踪，确定了几个在神经解剖学上与肝脏相连的大脑区域，包括控制交感神经活动的延髓头端腹外侧区（RVLM），去甲肾上腺素的主要来源蓝斑（LC），以及去甲肾上腺素能A5核、孤束核和迷走神经背核。

VTA与肝脏的神经通路追踪结果

为了确定VTA激活是否会引起肝脏交感神经活动的特定变化，研究人员检测了AMI后肝脏中的去甲肾上腺素水平，与对照组相比，干预组小鼠显著下降，去甲肾上腺素水平的下降使得C3水平升高。

在人脐静脉内皮细胞中进行的体外实验显示，相比对照组，干预组以及含C3的肝蛋白提取物都能够更有效地诱导血管形成，而使用特异性C3裂解抑制剂抑制C3后，肝蛋白提取物与对照组则没有显著差异。这表明，VTA的激活减少了肝脏的肾上腺素能输入，导致肝脏中补体C3的产生增加，继而诱导新血管形成。在小鼠中进行的体内实验得到了同样的结果。

综上所述，这项研究在大脑网络奖赏系统与AMI后的心脏恢复之间建立了因果关系，目前有许多方法可以积极地刺激奖励系统，包括药物和生物干预，以及超声等非侵入性方法，因此，研究结果可能会为心脏病发作的治疗提供临床可用的方法，引入新治疗途径。