探索新前沿 : 乳酸化修饰在心血管疾病中的革新之路

乳酸化检测这么强，我们不藏了！为助推研究者更好地利用奥斯卡DIA乳酸化组产品进行相关研究，现中科新生命和杭州微米生物联合推出“乳酸化组学百万支持计划”！该活动面向国内研究者征集乳酸化组学检测意向，并给予总额百万的项目支持。

心血管疾病 （CVD） 通常与结构和功能障碍有关，如心脏缺陷和循环功能障碍。心脏能量需求非常高，需要持续产生大量的ATP来维持其收缩能力。乳酸不仅是糖酵解的副产物，而且是心脏的重要能量来源，可以通过参与线粒体氧化磷酸化代谢促进心脏ATP需求的实现，同时乳酸可能具有信号分子的能力，以丙酮酸依赖的方式参与TCA循环。乳酸和乳酸衍生的乳酸化修饰显著影响心脏代谢紊乱，参与心血管疾病的发展。

接下来小编将用3篇高分文章分析乳酸化修饰组学在心脑血管相关疾病研究中的应用思路。

01 乳酸化修饰调控心力衰竭新机制

2023年7月，中国医科大学附属第一医院孙英贤教授团队在Cell Research杂志上发表题为“α-myosin heavy chain lactylation maintains sarcomeric structure and function and alleviates the development of heart failure”的研究成果，利用蛋白质组和乳酸化修饰组发现心衰组织中乳酸显著降低，α-MHC K1897乳酸化以及α-MHC和Titin之间的相互作用显著降低，导致心力衰竭。

摘要

α-肌球蛋白重链(α-MHC)与Titin的相互作用对心脏结构和收缩至关重要。然而，在正常心脏和衰竭心脏中调节这种相互作用的机制尚不清楚。乳酸是心脏重要的能量基质。该研究发现α-MHC在赖氨酸1897位发生乳酸化修饰，以调节α-MHC与Titin的相互作用。在α-MHC K1897R突变小鼠中，K1897乳酸化缺失会降低α-MHC-Titin相互作用，导致心脏结构和功能受损。P300和Sirtuin 1分别作为α-MHC的酰基转移酶和去乳酸化酶。通过乳酸钠干预或抑制心肌细胞中关键乳酸转运蛋白上调乳酸浓度可促进α-MHC K1897的乳酸化和α-MHC-Titin相互作用，从而减轻心力衰竭。综上所述，心脏代谢通过α-MHC的乳酸依赖性修饰直接调节肌体结构和功能，为心力衰竭提供了的新治疗策略。

α-MHC乳酸化机理模型示意图

研究思路

02 孤儿核受体NR4A3调控组蛋白乳酸化促进血管钙化

2024年4月，上海交通大学医学院附属瑞金医院闫小响、张瑞岩团队和首都医科大学附属北京安贞医院高霏副团队联合在Circulation Research杂志上发表了题为“Orphan Nuclear Receptor NR4A3 Promotes Vascular Calcification via Histone Lactylatio”的研究成果，通过整合多组学分析，发现介导生成的乳酸促进组蛋白H3K18乳酸化，激活Phospho1表达加速动脉钙化，靶向NR4A3介导的代谢组-表观基因组信号级联可能为预防动脉钙化提供新的见解。

摘要

内侧动脉钙化是一种不同于动脉粥样硬化的慢性全身性血管疾病，常见于慢性肾病、糖尿病和老年人。NR4A3是一种孤儿核受体，是载脂蛋白A-IV诱导的动脉粥样硬化进展的关键调节因子，但其在血管钙化中的作用尚不清楚。该研究在两种小鼠模型和人钙化主动脉组织中发现NR4A3表达上调。NR4A3缺乏降低了钙化过程中的糖酵解速率和乳酸生成，并抑制组蛋白乳酸化。机制研究进一步表明，NR4A3通过结合糖酵解基因ALDOA和PFKL的启动子区域并驱动其转录起始，从而增强糖酵解活性，增多的乳酸导致Phospho1启动子区域组蛋白H3K18位点乳酸化修饰升高，促进Phospho1的表达，从而促进钙化的发生发展。

研究思路

03 乳酸化修饰揭示视网膜小胶质细胞调控血管生成新机制

2023年4月，重庆医科大学附属第一医院侯胜平教授团队在Genome Biology杂志上发表了题为“YY1 lactylation in microglia promotes angiogenesis through transcription activation-mediated upregulation of FGF2”的研究成果，探究了缺氧、乳酸化和小胶质细胞介导的新生血管形成之间的调控机制，并为视网膜新生血管疾病提供了潜在的治疗靶点。

摘要

视网膜小胶质细胞与缺氧诱导的血管生成和血管病变有关，但其潜在机制尚不完全清楚。该研究通过乳酸化修饰组发现缺氧诱导67个蛋白中的77个乳酸化位点显著上调，其中转录因子YY1在K183位上发生乳酸化修饰，增强FGF2转录，促进血管生成。酰化修饰酶P300的过表达可以增加YY1的乳酸化水平，促进体外血管生成，其抑制剂可以抑制体内和体外血管形成。表明小胶质细胞中YY1的乳酸化通过上调FGF2的表达调控视网膜新生血管形成，靶向乳酸/P300/YY1乳酸化/FGF2轴可能为增殖性视网膜病变提供新的治疗靶点。

小胶质细胞中YY 1乳酸化促进血管生成的分子机制

研究思路

04 总结

乳酸是代谢失调与心血管疾病发病机制之间的关键环节。乳酸不仅作为代谢中间体发挥作用，而且还可作为信号分子发挥作用，参与心血管疾病的发展。乳酸化是一种新型的翻译后修饰，影响蛋白质功能和基因表达，从而在CVD发病机制中发挥重要作用。乳酸代谢和乳酸化为心血管疾病创新治疗靶点的探索提供了新思路。

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