Science子刊：新研究揭示阿尔茨海默病在人类大脑中恶化的原因

2021年10月31日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院和英国剑桥大学等研究机构的研究人员首次使用人类数据来定量确定导致阿尔茨海默病的不同过程的速度，并发现这种疾病的产生方式与以前认为的非常不同。他们的研究结果可能对潜在治疗方法的开发具有重要意义。相关研究结果发表在2021年10月29日的Science Advances期刊上，论文标题为“In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer’s disease”。

这些作者发现阿尔茨海默病不是从大脑中的一个点开始并启动导致脑细胞死亡的连锁反应，而是提前到达大脑的不同区域。这种疾病通过产生有毒的蛋白聚集物杀死这些区域的细胞的速度，限制了它的整体进展速度。

这些作者使用阿尔茨海默病患者的死后大脑样本，以及活体患者的PET扫描，以追踪tau蛋白的聚集情况。这些患者从轻度认知障碍到完全的阿尔茨海默病患者不等。tau是与这种疾病相关的两种关键蛋白之一。

在阿尔茨海默病中，tau和另一种叫做β淀粉样蛋白（Aβ）的蛋白聚集成缠结物和斑块（统称为聚集物），导致脑细胞死亡和大脑萎缩。这导致了记忆丧失、性格改变和难以执行日常功能。

通过结合五个不同的数据集并将其应用于同一个数学模型，这些作者观察到，控制阿尔茨海默病进展速度的机制是大脑中单个区域的聚集物的复制，而不是聚集物从一个区域扩散到另一个区域。这一结果为理解阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病的进展开辟了新的途径，也为未来可能开发的治疗方法提供了新的途径。

多年来，导致阿尔茨海默病的大脑内部过程一直用“级联反应”和“连锁反应”等术语来描述。这是一种难以研究的疾病，因为它的产生需要几十年，而且只有在死后检查大脑组织的样本后才能给出明确的诊断。

多年来，科学家们主要依靠动物模型来研究这种疾病。来自小鼠的研究结果表明，阿尔茨海默病会迅速蔓延，因为有毒的蛋白聚集物会在大脑的不同部位定植。

tau聚合物形成的关键过程的示意图。图片来自Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abh1448。

论文第一作者、剑桥大学化学系的Georg Meisl博士说，“人们一直认为阿尔茨海默病的产生方式与许多癌症相似：聚集物在一个区域形成，然后在大脑中扩散。但相反，我们发现当阿尔茨海默病开始时，在大脑的多个区域已经有了聚集物，因此试图阻止不同区域之间的传播对减缓这种疾病几乎没有作用。”

这是第一次使用人类数据来追踪哪些过程控制阿尔茨海默病的产生。这在一定程度上得益于剑桥大学在过去十年中开发的化学动力学方法，该方法允许对大脑中的有毒蛋白聚集和扩散过程进行建模，以及PET扫描的进展和其他大脑测量的敏感性的提高。

论文共同通讯作者、剑桥大学化学系的Tuomas Knowles教授说，“这项研究显示了使用人类数据而不是不完美的动物模型的价值。看到这一领域的进展令人激动---15年前，基本的分子机制是由我们和其他人利用试管中的简单系统来确定的；但是如今我们能够在分子水平上研究真实患者的这一过程，这是有朝一日开发治疗方法的重要一步。”

这些作者发现tau聚集物的复制速度出奇地慢---需要长达5年时间。论文共同通讯作者、剑桥大学英国痴呆症研究所的David Klenerman教授说，“神经元在阻止有毒蛋白聚合物形成方面令人惊讶地好，但如果我们要开发一种有效的治疗方法，我们需要找到使它们变得更好的方法。生物学是如何进化到阻止蛋白聚集的，这很吸引人。”

这些作者说，他们的方法通过靶向人类患上阿尔茨海默病时发生的最重要过程，可用于帮助开发治疗这种阿疾病的新型疗法。阿尔茨海默病影响着全球约4400万人。此外，该方法还可以应用于其他神经退行性疾病，如帕金森病。

Knowles说，“关键的发现是，在我们研究的疾病阶段，阻止有毒蛋白聚集物的复制而不是它们的传播会更加有效。”

这些作者如今正计划研究该疾病形成的早期过程，并将研究扩展到其他疾病，如额颞叶痴呆、创伤性脑病和进行性核上性麻痹，在这些疾病中，tau蛋白聚集物也会形成。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Georg Meisl et al, In vivo rate-determining steps of tau seed accumulation in Alzheimer's disease, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abh1448.