上海交通大学钟清团队揭示了程序性坏死的诱导可能构成未来抗癌治疗的一种方法

长期以来，化学疗法一直是以经验性为主的方式发展起来的癌症治疗方案。人们普遍认为，有效的抗癌方案会引发肿瘤细胞的凋亡，刺激有丝分裂灾难，和/或诱导细胞周期的永久停滞，通常称为“衰老”。不幸的是，肿瘤细胞发展出多种逃避凋亡的策略，主要是通过上调抗凋亡蛋白或下调促凋亡蛋白，使其变得越来越具有治疗耐药性。此外，肿瘤细胞可以逃避有丝分裂抑制剂或衰老诱导药物对其施加的细胞周期阻滞。

最近发现坏死可以以一种受调控的方式发生，并且对潜在分子机制的更精确描述引起了极大的兴趣，因为非凋亡途径可能有助于规避癌症细胞对传统促凋亡治疗方案的耐药性。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05740-0                

近日，来自上海交通大学的研究者们在Cell Death Dis.杂志上发表了题为“Necrocide 1 mediates necrotic cell death and immunogenic esponse in human cancer cells”的文章，该研究确定了一个先前未表征的信号级联，导致线粒体调节性坏死的免疫原性变体，支持引发调节性坏死可能构成抗癌治疗的有效方法的观点。

许多抗癌药物诱导细胞凋亡、有丝分裂突变或细胞衰老。在此，研究者报道了一种肿瘤坏死因子（TNF）非依赖性坏死的实验诱导剂， NC1的功能特征。NC1（但不是其立体异构体）在体内外以纳摩尔浓度以非凋亡、坏死形态杀死了一组人类癌症细胞（但不是正常细胞）。

胱天蛋白酶阻断剂、抗凋亡BCL2过表达或TNFα中和均未抑制NC1诱导的杀伤，这表明NC1引发了真正的坏死途径。然而，对坏死性死亡、焦亡和铁死亡的药理学或遗传学抑制未能阻断NC1介导的细胞死亡。

相反，NC1引起线粒体产生活性氧（ROS），线粒体DNA的消除、线粒体ROS的猝灭以及环孢菌素A阻断线粒体通透性转变，干扰了NC1诱导的细胞死亡。NC1诱导的免疫原性细胞死亡的特征是引起钙网织蛋白（CALR）暴露、ATP分泌和高迁移率组蛋白1（HMGB1）释放。

NC1是一种有效的体内抗肿瘤药物。

片来源：https://doi.org/10.1038/s41419-023-05740-0    

综上所述，NC1在一系列癌症细胞系中诱导坏死细胞死亡,而且NC1在体内诱导人类癌症异种移植物的治疗性坏死。该研究结果支持程序性坏死的诱导可能构成未来抗癌治疗的一种方法。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Jing Zhang et al. Necrocide 1 mediates necrotic cell death and immunogenic esponse in human cancer cells. ell Death Dis. 2023 Apr 5;14(4):238. doi: 10.1038/s41419-023-05740-0.