环状核糖核酸IKBKB通过维持NF-κB骨重塑因子信号通路促进乳腺癌骨转移

乳腺癌(BC)有明显的向骨骼扩散的趋势，导致严重的骨骼并发症和死亡率。最近，环状RNA(CircRNAs)被报道与癌症的发生和发展有关。然而，CircRNA在BC骨转移(BC-BM)中的作用和机制仍很不清楚。本研究揭示了IKBKB介导的NF-κB在骨转移癌中过度激活的可能机制，这可能是治疗乳腺癌骨转移的一种潜在策略。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01394-8

女性乳腺癌已成为全球癌症发病率的主要原因。大多数BC死亡是由远处器官复发或肿瘤转移引起的并发症所致。其中，骨转移是结直肠癌最常见的转移部位，占转移性结直肠癌患者的70%。目前，临床上对BC骨转移(BC-BM)患者的干预措施是双膦酸盐(Bps)或denosumab(核因子κB配体(RANKL)的抗受体激活剂)，它们通过靶向破骨细胞来破坏恶性循环。然而，这些药物并不影响患者的生存率，还会产生严重的副作用，甚至会导致bc转移到内脏器官。因此，了解BC-BM的发病机制对于开发创新的治疗策略和改善患者预后至关重要。

BC-BMS大多是溶骨性转移瘤，其特征是肿瘤-骨界面破骨细胞介导的骨吸收增加而引起的异常骨破坏。越来越多的证据证明，肿瘤分泌因子在破骨细胞的活化中起着直接或间接的作用，即吸收骨室中的骨基质，从而建立起支持癌症骨转移的“骨转移前生态位”。反过来，降解的骨基质释放出各种与骨基质结合的生长因子，这些生长因子有利于骨转移瘤细胞在骨中的种植和扩张，形成“恶性循环”。

核因子-κB(NF-κB)信号的过度激活通过上调多种骨重建因子，如RANKL、甲状旁腺激素相关蛋白原、巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子参与肿瘤骨转移。系统阻断NF-κB活性的I-κB激酶(IKK)抑制剂或不可降解的NF-κB抑制剂α(IκBα)可显著抑制BC体内溶骨性骨转移。然而，全身抑制NF-κB活性也可能通过诱导细胞凋亡来促进组织损伤，甚至可能通过诱导活性氧(ROS)积累和肝损伤来促进肝癌的发生。因此，研究BC中NF-κB高激活的机制将为BC-BM的治疗提供有效靶点。

机制框架图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-021-01394-8

破坏循环中的乳腺癌细胞和骨微环境之间的相互作用，形成恶性循环，支持转移性癌细胞在骨组织中的增殖和存活，将有利于一大批骨转移患者。在这里，作者证明了一种新的circRNA circIKBKB通过维持NF-κ b /骨重塑因子信号传导，在诱导骨前稳态生态位形成中发挥了重要作用，从而导致乳腺癌骨转移。考虑到circRNA的高稳定性和丰度，进一步研究circIKBKB在其他癌症中的表达和作用，不仅将为更好地理解转移前生态位形成的机制提供有价值的见解，而且可能为人类癌症的治疗开发新的治疗策略。（生物谷 Bioon.com）

参考文献