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Nature:张龙课题组报道乳酸感知蛋白和乳酸化转移酶AARS1/2

  1. 乳酸化修饰

来源:生物探索 2024-10-01 12:40

研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化修饰泛酶的的重要角色,还阐明了乳酸堆积致疾病重症的机理。

乳酸的异常堆积与多种疾病密切相关,包括肿瘤、炎症、缺血性损伤、纤维化和器官移植失败等【1,2】。在癌症和免疫系统紊乱中,乳酸堆积都导致不良预后【3】。然而,胞内积累的乳酸是如何被被感知的?乳酸感知后能触发什么样的下游信号通路并产生什么样的级联效应?这些都是未解之谜。

浙江大学张龙课题组在Nature杂志上发表了题为“AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases”的研究论文,发现丙氨酰-tRNA合酶1(AARS1)与合酶2(AARS2),以及它们在大肠杆菌中的同源蛋白AlaRS能够感知L-乳酸积累,发挥介导蛋白组乳酸化的关键作用。通过结合L-乳酸,AlaRS和AARS1/2均能够将一分子乳酸和一分子ATP直接催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来首次报道不依赖辅酶A的催化反应过程,该反应实际上是将1分子葡萄糖的代谢产物(乳酸+ATP)完全利用,通过共价加成到蛋白上直接改变重要蛋白的功能。

乳酸相关重症大多与固有免疫低下或自身免疫紊乱相关。在高乳酸条件下,AARS2与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)相互作用,直接介导cGAS蛋白N-端(人源cGAS-Lys131位点和鼠源cGAS-Lys156位点)发生乳酸化修饰,从而抑制cGAS结合DNA和产生环鸟苷酸-腺苷酸(cGAMP)的能力,导致胞内免疫应答的失败。通过将乳酸化的cGAS蛋白—cGASLac—与未乳酸化的对照蛋白(cGASNon-Lac)对比发现,cGASLac与45-bp ISD的结合能力显著降低。未乳酸化的cGASNon-Lac与45bp DNA在体外快速形成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴,而乳酸化的cGASLac与DNA结合能力弱,倾向于自我聚集形成小且呈凝胶状、荧光恢复能力低的液滴。值得注意的是,在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后,未乳酸化的cGASNon-Lac能够有效形成具有较强流动性的液滴,而乳酸化的cGASLac倾向于聚集形成胶状液滴。相较cGASNon-Lac,cGASLac的催化活性也受到了大幅度抑制。最后,作者在多种小鼠模型中,验证了乳酸化修饰对cGAS活性的抑制作用。因此,cGAS的乳酸化是抑制免疫监视,导致疾病重症的一个重要因素。

该研究不仅揭示了AARS1/2作为乳酸感知蛋白和乳酸化修饰泛酶的的重要角色,还阐明了乳酸堆积致疾病重症的机理。在本文2年多的审稿和修稿过程中陆续有多篇文章报道了AARS1和AARS2的类似功能【4-6】,这些研究共同携手开辟了崭新的领域和未来新的征程。

参考文献:

1 Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574, 575-580, doi:10.1038/s41586-019-1678-1 (2019).

2 Certo, M., Llibre, A., Lee, W. & Mauro, C. Understanding lactate sensing and signalling. Trends Endocrinol Metab 33, 722-735, doi:10.1016/j.tem.2022.07.004 (2022).

3 Li, X. et al. Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduct Target Ther 7, 305, doi:10.1038/s41392-022-01151-3 (2022).

4 Mao, Y. et al. Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation. Cell research 34, 13-30, doi:10.1038/s41422-023-00864-6 (2024).

5 Ju, J. et al. The alanyl-tRNA synthetase AARS1 moonlights as a lactyltransferase to promote YAP signaling in gastric cancer. J Clin Invest 134, doi:10.1172/jci174587 (2024).

6 Zong, Z. et al. Alanyl-tRNA synthetase, AARS1, is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell 187, 2375-2392.e2333, doi:10.1016/j.cell.2024.04.002 (2024).

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