Cell：我国科学家从结构和功能角度揭示SARS-CoV-2利用人ACE2进入细胞机制
来源：本站原创 2020-03-31 11:09
2020年3月31日讯/生物谷BIOON/---新出现和重新出现的病毒是对全球公共卫生的重大威胁。自2019年底以来，中国当局已在中国武汉市报告了一系列人类肺炎病例，这种疾病被命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。这些病例表现出诸如发烧和呼吸困难之类的症状，并被诊断为病毒性肺炎。全基因组测序结果显示病原体是一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WH
2020年3月31日讯/生物谷BIOON/---新出现和重新出现的病毒是对全球公共卫生的重大威胁。自2019年底以来，中国政府已在中国武汉市报告了一系列人类肺炎病例，这种疾病被命名为2019年冠状病毒病（COVID-19）。这些病例表现出诸如发烧和呼吸困难之类的症状，并被诊断为病毒性肺炎。全基因组测序结果显示病原体是一种新型冠状病毒，最初被世界卫生组织（WHO）命名为2019-nCoV。随后，国际病毒分类学委员会正式将这种病毒命名为SARS-CoV-2，不过许多病毒学家认为HCoV-19更合适。
SARS-CoV-2代表着已知会引起人类疾病的第七种冠状病毒。冠状病毒是一类较大的有包膜的病毒，具有正向的单链RNA基因组。冠状病毒可分为四个属，即α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。先前确定的可导致人类疾病的人类冠状病毒包括属于α冠状病毒的 hCoV-NL63和hCoV-229E以及属于β冠状病毒的HCoV-OC43、HKU1、严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）。
α冠状病毒以及β冠状病毒HCoV-OC43和HKU1均会引起自限性的普通感冒样疾病。但是，SARS-CoV和MERS-CoV感染可导致威胁生命的疾病并具有大流行的潜力。在2002年至2003年期间，SARS-CoV在全世界造成8000多例感染和大约800例相关死亡。2012年，MERS-CoV首次在中东发现，然后传播到其他国家。截至2019年11月，全球27个国家共记录了2494例MERS病例，其中858例相关死亡。值得注意的是，最近仍在报道感染人类的MERS-CoV的新病例。SARS-CoV和MERS-CoV都是源自动物的人畜共患病原体。详细的研究表明SARS-CoV是从果子狸传播给人类的，而MERS-CoV是从单峰骆驼传播给人类的。然而，SARS-CoV-2的来源仍在调查中，但与一家湿动物市场有关。
病毒感染始于病毒颗粒与宿主表面细胞受体的结合。因此，受体识别是病毒的细胞和组织嗜性（tropism）的一个重要决定因素。此外，病毒结合其他物种的相应受体的功能获得也是物种间传播的先决条件。有趣的是，除了HCoV-OC43和HKU1均与糖分子结合从而与细胞附着外，其他的四个人类冠状病毒均将蛋白肽酶识别为受体。HCoV-229E与人氨基肽酶N（hAPN）结合，而MERS-CoV与人二肽基肽酶4（hDPP4或hCD26）相互作用。尽管SARS-CoV和hCoV-NL63属于不同的冠状病毒属，但是它们均与人类血管紧张素转化酶2（hACE2，即人ACE2）相互作用以进入宿主细胞。在COVID-19疫情爆发后，中国科学家迅速确定SARS-CoV-2也利用hACE2进入细胞。
在冠状病毒中，这种进入过程是由嵌入包膜的位于病毒表面的刺突糖蛋白（S蛋白）介导的。在大多数情况下，S蛋白会被宿主蛋白酶切割为分别负责受体识别和膜融合的S1和S2亚基。 S1可以进一步分为N末端结构域（NTD）和C末端结构域（CTD），两者都可以充当受体结合实体（比如，SARS-CoV和MERS-CoV都利用S1 CTD识别受体，因而称为受体结合结构域（RBD），然而小鼠肝炎冠状病毒利用它的S1 NTD与受体结合。在此之前，SARS-CoV-2 S蛋白中负责与hACE2相互作用的区域仍然是未知的。
在一项新的研究中，来自中国科学院、深圳市第三人民医院、山西农业大学、安徽大学、四川大学、中国科技大学和香港大学的研究人员利用免疫染色和流式细胞仪测定技术，首先鉴定出S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）是SARS-CoV-2中与hACE2受体相互作用的关键区域。他们随后解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2结合在一起时的分辨率为2.5Å的晶体结构，揭示了一种整体上与SARS-CoV RBD（下称SARS-RBD）相类似的受体结合模式。但是，与SARS-RBD相比，SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成更多的原子相互作用，这与显示更高的受体结合亲和力的数据相关。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”。
值得注意的是，一组单克隆抗体（mAb）以及针对SARS-S1/RBD的鼠多克隆抗血清无法与SARS-CoV-2 S蛋白结合，这表明SARS-CoV和SARS-CoV在抗原性上存在显著差异，并且提示着先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗不太可能对SARS-CoV-2预防有任何临床益处。
中国最近出现了SARS-CoV-2感染，这引起了重大的公共卫生问题。据报道，hACE2是这种新型冠状病毒的受体。在这项新的研究中，这些研究人员确定了SARS-CoV-2中与这种受体相互作用的关键区域，并解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成复合物时的晶体结构。
将这种新鉴定出的SARS-CoV-2考虑在内，迄今为止已报告了七种人类冠状病毒。在这些人类冠状病毒中，三种（hCoV-NL63，SARS-CoV和SARS-CoV-2）已被证实利用hACE2受体进入宿主细胞。先前已经报道了hCoV-NL63 CTD和SARS-RBD与hACE2结合在一起时的复杂结构。尽管hCoV-NL63 CTD和SARS-RBD在结构上截然不同，但是这两种病毒配体识别并结合这种受体的位点存在空间重叠。 SARS-CoV-2-CTD与hACE2结合在一起时的复杂结构揭示了SARS-CoV-2在hACE2中的大多数结合位点也与SARS-CoV结合位点重叠。这些观察结果支持这些冠状病毒进化为识别hACE2中的“热点（hot-spot）”区域以结合这种受体。
据这篇论文手稿的修订版，人们已报道在低温电镜（cryo-EM）分析中，全长hACE2结构在B0AT1（一种氨基酸转运蛋白）的存在下形成了二聚体。他们还报道了二聚体hACE2-B0AT1与两个SARS-CoV-2-CTD结合在一起时的的低温电镜结构，每个SARS-CoV-2-CTD分子与一个hACE2单体结合，结合界面处的局部分辨率为3.5Å。这项新研究中解析出的SARS-CoV-2-CTD/hACE2复合物晶体结构与这种低温电镜结构完全重叠，在722对Cα原子上的均方根偏差（root mean square deviation, rmsd）为1.019Å。值得注意的是，最近也公开了三聚体SARS-CoV-2 S蛋白的两个低温电镜结构，在这两个结构中，它的受体结合区被埋入或暴露，这就与MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白的结构特征相一致。进一步的结构比对表明，在这种复合物中SARS-CoV-2-CTD的晶体结构也与这两个低温电镜结构中的对应物非常吻合，与PDB代码6VSB相关的均方根偏差为0.724Å（暴露状态）和0.742Å（埋入状态），与PDB代码6VYB相关的均方根偏差为0.632Å（暴露状态）和0.622Å（埋入状态）。这些结果表明这种复合物的晶体结构与其各自的低温电镜结构一致，并提供了更详细的结合信息。
考虑到SARS-CoV-2-CTD和SARS-RBD之间的高度序列一致性（sequence identity），在这两种结合相同受体的病毒配体之间进行了原子比较。原子细节揭示了SARS-CoV-2-CTD/hACE2中存在比SARS-RBD/hACE2中更多的相互作用，包括更多参与这种相互作用的残基，更多的范德华力接触，更多的氢键以及更大的埋入表面积。有趣的是，β1'/β2'环是SARS-CoV-2-CTD和SARS-RBD之间变化最大的区域，而且相比于SARS-RBD β1'/β2'环，SARS-CoV-2-CTD β1'/β2'环赋予了SARS-CoV-2-CTD/hACE2更多的相互作用，包括强相互作用，比如芳香族氨基酸-芳香族氨基酸相互作用（aromatic-aromatic interaction）和离子相互作用。最近发表的一篇论文还表明，SARS-CoV-2 S蛋白以比SARS-CoV S蛋白更高的亲和力与hACE2结合，这一点也在这项新的研究中得到证实。
S蛋白被蛋白水解成S1和S2是冠状病毒感染的另一个先决条件。MERS-Uganda（即在乌干达蝙蝠中发现的一种MERS样冠状病毒）和蝙蝠冠状病毒HKU4均可轻松与hCD26相互作用，但它们均需要被蛋白酶激活才能进入细胞。最近的一项研究表明与S1和S2亚基之间不包含弗林蛋白酶识别位点的SARS-CoV S不同的是，SARS-CoV-2 S蛋白包含一个潜在的弗林蛋白酶切割位点，可能被有效地加工成S1和S2亚基。据报道，丝氨酸蛋白酶TMPRSS2有助于促进SARS-CoV-2 S蛋白激活，而且一种被批准用于临床的TMPRSS2抑制剂能够阻断进入细胞，并据此推测TMPRSS2抑制剂可能成为一种治疗选择。
尽管SARS-CoV和SARS-CoV-2在S蛋白上具有>70％的序列一致性，并且都通过CTD结合hACE2，但是在这项新的研究中，这些研究人员发现这两种病毒的CTD在抗原性上是不同的。当使用一组靶向SARS-CoV S1/CTD的mAb时，没有一种mAb能够识别SARS-CoV-2 S蛋白。在这种测试中使用的mAb1和mAb2/mAb3已被确定分别与SARS-CoV S蛋白的330-350和380-399区域结合。但是，通过使用SARS-CoV S1亚基作为免疫原产生的其他三个mAb（B30A38，A50A1A1和C31A12）的结合位点仍然是未知的。与此相一致的是，最近发表的一篇论文也报道了相似的结果，即三个针对SARS-RBD的单克隆抗体S230、m396和80R无法结合SARS-CoV-2。此外，这项新的研究还证实针对SARS-RBD的多克隆抗血清不能识别SARS-CoV-2的S蛋白。对这两种病毒配体的比较表明它们显示出不同的静电势，这可能导致不同的免疫原性，尽管它们显示出相似的蛋白折叠。
考虑到CTD在受体结合中的关键作用，这种受体结合实体代表了一种可用于疫苗开发的理想免疫原。比如，SARS-RBD和MERS-RBD蛋白均被发现可有效诱导中和抗体的产生。但是，鉴于观察到SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的抗原性和静电分布存在差异，因此尚不清楚先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗（比如亚基疫苗）是否会赋予有效的SARS-CoV- 2预防。在这篇论文手稿的修改期间，其他研究也已报道了SARS-CoV S在小鼠和患者体内均诱发了多克隆抗体，从而有效地中和了SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞进入。值得注意的是，SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的S2区域具有较高的序列一致性（大约90％），并且还包含中和表位。因此，针对S蛋白的SARS-CoV疫苗预防SARS-CoV-2的功效需要进一步评估和研究。
总之，冠状病毒是人畜共患病原体，并通过跨物种传播感染人类。SARS-CoV和MERS-CoV代表了冠状病毒越过物种界限并导致人类感染的两个臭名昭著的例子。先前的研究已表明，这两种病毒在感染人类之前先从它们的天然宿主（蝙蝠）跃迁至中间适应性动物（对MERS-CoV而言为单峰骆驼）。描述这种跨物种传播途径可能对疾病控制很有指导意义。 尽管如此，SARS-CoV-2的天然宿主和中间适应性动物（如果有的话）仍然是未知的。这项新研究中显示的SARS-CoV-2-CTD与hACE2之间的结构信息在未来应当可以通过表征S蛋白与不同物种的hACE2之间的相互作用来阐明这种病毒的跨物种传播途径。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Qihui Wang et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.03.045.
SARS-CoV-2代表着已知会引起人类疾病的第七种冠状病毒。冠状病毒是一类较大的有包膜的病毒，具有正向的单链RNA基因组。冠状病毒可分为四个属，即α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。先前确定的可导致人类疾病的人类冠状病毒包括属于α冠状病毒的 hCoV-NL63和hCoV-229E以及属于β冠状病毒的HCoV-OC43、HKU1、严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）和中东呼吸综合征（MERS）冠状病毒（MERS-CoV）。
α冠状病毒以及β冠状病毒HCoV-OC43和HKU1均会引起自限性的普通感冒样疾病。但是，SARS-CoV和MERS-CoV感染可导致威胁生命的疾病并具有大流行的潜力。在2002年至2003年期间，SARS-CoV在全世界造成8000多例感染和大约800例相关死亡。2012年，MERS-CoV首次在中东发现，然后传播到其他国家。截至2019年11月，全球27个国家共记录了2494例MERS病例，其中858例相关死亡。值得注意的是，最近仍在报道感染人类的MERS-CoV的新病例。SARS-CoV和MERS-CoV都是源自动物的人畜共患病原体。详细的研究表明SARS-CoV是从果子狸传播给人类的，而MERS-CoV是从单峰骆驼传播给人类的。然而，SARS-CoV-2的来源仍在调查中，但与一家湿动物市场有关。
病毒感染始于病毒颗粒与宿主表面细胞受体的结合。因此，受体识别是病毒的细胞和组织嗜性（tropism）的一个重要决定因素。此外，病毒结合其他物种的相应受体的功能获得也是物种间传播的先决条件。有趣的是，除了HCoV-OC43和HKU1均与糖分子结合从而与细胞附着外，其他的四个人类冠状病毒均将蛋白肽酶识别为受体。HCoV-229E与人氨基肽酶N（hAPN）结合，而MERS-CoV与人二肽基肽酶4（hDPP4或hCD26）相互作用。尽管SARS-CoV和hCoV-NL63属于不同的冠状病毒属，但是它们均与人类血管紧张素转化酶2（hACE2，即人ACE2）相互作用以进入宿主细胞。在COVID-19疫情爆发后，中国科学家迅速确定SARS-CoV-2也利用hACE2进入细胞。
在冠状病毒中，这种进入过程是由嵌入包膜的位于病毒表面的刺突糖蛋白（S蛋白）介导的。在大多数情况下，S蛋白会被宿主蛋白酶切割为分别负责受体识别和膜融合的S1和S2亚基。 S1可以进一步分为N末端结构域（NTD）和C末端结构域（CTD），两者都可以充当受体结合实体（比如，SARS-CoV和MERS-CoV都利用S1 CTD识别受体，因而称为受体结合结构域（RBD），然而小鼠肝炎冠状病毒利用它的S1 NTD与受体结合。在此之前，SARS-CoV-2 S蛋白中负责与hACE2相互作用的区域仍然是未知的。
在一项新的研究中，来自中国科学院、深圳市第三人民医院、山西农业大学、安徽大学、四川大学、中国科技大学和香港大学的研究人员利用免疫染色和流式细胞仪测定技术，首先鉴定出S1 CTD（SARS-CoV-2-CTD）是SARS-CoV-2中与hACE2受体相互作用的关键区域。他们随后解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2结合在一起时的分辨率为2.5Å的晶体结构，揭示了一种整体上与SARS-CoV RBD（下称SARS-RBD）相类似的受体结合模式。但是，与SARS-RBD相比，SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成更多的原子相互作用，这与显示更高的受体结合亲和力的数据相关。相关研究结果以论文手稿的形式在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2”。
图片来自Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.03.045。
值得注意的是，一组单克隆抗体（mAb）以及针对SARS-S1/RBD的鼠多克隆抗血清无法与SARS-CoV-2 S蛋白结合，这表明SARS-CoV和SARS-CoV在抗原性上存在显著差异，并且提示着先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗不太可能对SARS-CoV-2预防有任何临床益处。
中国最近出现了SARS-CoV-2感染，这引起了重大的公共卫生问题。据报道，hACE2是这种新型冠状病毒的受体。在这项新的研究中，这些研究人员确定了SARS-CoV-2中与这种受体相互作用的关键区域，并解析出SARS-CoV-2-CTD与hACE2形成复合物时的晶体结构。
将这种新鉴定出的SARS-CoV-2考虑在内，迄今为止已报告了七种人类冠状病毒。在这些人类冠状病毒中，三种（hCoV-NL63，SARS-CoV和SARS-CoV-2）已被证实利用hACE2受体进入宿主细胞。先前已经报道了hCoV-NL63 CTD和SARS-RBD与hACE2结合在一起时的复杂结构。尽管hCoV-NL63 CTD和SARS-RBD在结构上截然不同，但是这两种病毒配体识别并结合这种受体的位点存在空间重叠。 SARS-CoV-2-CTD与hACE2结合在一起时的复杂结构揭示了SARS-CoV-2在hACE2中的大多数结合位点也与SARS-CoV结合位点重叠。这些观察结果支持这些冠状病毒进化为识别hACE2中的“热点（hot-spot）”区域以结合这种受体。
据这篇论文手稿的修订版，人们已报道在低温电镜（cryo-EM）分析中，全长hACE2结构在B0AT1（一种氨基酸转运蛋白）的存在下形成了二聚体。他们还报道了二聚体hACE2-B0AT1与两个SARS-CoV-2-CTD结合在一起时的的低温电镜结构，每个SARS-CoV-2-CTD分子与一个hACE2单体结合，结合界面处的局部分辨率为3.5Å。这项新研究中解析出的SARS-CoV-2-CTD/hACE2复合物晶体结构与这种低温电镜结构完全重叠，在722对Cα原子上的均方根偏差（root mean square deviation, rmsd）为1.019Å。值得注意的是，最近也公开了三聚体SARS-CoV-2 S蛋白的两个低温电镜结构，在这两个结构中，它的受体结合区被埋入或暴露，这就与MERS-CoV和SARS-CoV S蛋白的结构特征相一致。进一步的结构比对表明，在这种复合物中SARS-CoV-2-CTD的晶体结构也与这两个低温电镜结构中的对应物非常吻合，与PDB代码6VSB相关的均方根偏差为0.724Å（暴露状态）和0.742Å（埋入状态），与PDB代码6VYB相关的均方根偏差为0.632Å（暴露状态）和0.622Å（埋入状态）。这些结果表明这种复合物的晶体结构与其各自的低温电镜结构一致，并提供了更详细的结合信息。
考虑到SARS-CoV-2-CTD和SARS-RBD之间的高度序列一致性（sequence identity），在这两种结合相同受体的病毒配体之间进行了原子比较。原子细节揭示了SARS-CoV-2-CTD/hACE2中存在比SARS-RBD/hACE2中更多的相互作用，包括更多参与这种相互作用的残基，更多的范德华力接触，更多的氢键以及更大的埋入表面积。有趣的是，β1'/β2'环是SARS-CoV-2-CTD和SARS-RBD之间变化最大的区域，而且相比于SARS-RBD β1'/β2'环，SARS-CoV-2-CTD β1'/β2'环赋予了SARS-CoV-2-CTD/hACE2更多的相互作用，包括强相互作用，比如芳香族氨基酸-芳香族氨基酸相互作用（aromatic-aromatic interaction）和离子相互作用。最近发表的一篇论文还表明，SARS-CoV-2 S蛋白以比SARS-CoV S蛋白更高的亲和力与hACE2结合，这一点也在这项新的研究中得到证实。
S蛋白被蛋白水解成S1和S2是冠状病毒感染的另一个先决条件。MERS-Uganda（即在乌干达蝙蝠中发现的一种MERS样冠状病毒）和蝙蝠冠状病毒HKU4均可轻松与hCD26相互作用，但它们均需要被蛋白酶激活才能进入细胞。最近的一项研究表明与S1和S2亚基之间不包含弗林蛋白酶识别位点的SARS-CoV S不同的是，SARS-CoV-2 S蛋白包含一个潜在的弗林蛋白酶切割位点，可能被有效地加工成S1和S2亚基。据报道，丝氨酸蛋白酶TMPRSS2有助于促进SARS-CoV-2 S蛋白激活，而且一种被批准用于临床的TMPRSS2抑制剂能够阻断进入细胞，并据此推测TMPRSS2抑制剂可能成为一种治疗选择。
尽管SARS-CoV和SARS-CoV-2在S蛋白上具有>70％的序列一致性，并且都通过CTD结合hACE2，但是在这项新的研究中，这些研究人员发现这两种病毒的CTD在抗原性上是不同的。当使用一组靶向SARS-CoV S1/CTD的mAb时，没有一种mAb能够识别SARS-CoV-2 S蛋白。在这种测试中使用的mAb1和mAb2/mAb3已被确定分别与SARS-CoV S蛋白的330-350和380-399区域结合。但是，通过使用SARS-CoV S1亚基作为免疫原产生的其他三个mAb（B30A38，A50A1A1和C31A12）的结合位点仍然是未知的。与此相一致的是，最近发表的一篇论文也报道了相似的结果，即三个针对SARS-RBD的单克隆抗体S230、m396和80R无法结合SARS-CoV-2。此外，这项新的研究还证实针对SARS-RBD的多克隆抗血清不能识别SARS-CoV-2的S蛋白。对这两种病毒配体的比较表明它们显示出不同的静电势，这可能导致不同的免疫原性，尽管它们显示出相似的蛋白折叠。
考虑到CTD在受体结合中的关键作用，这种受体结合实体代表了一种可用于疫苗开发的理想免疫原。比如，SARS-RBD和MERS-RBD蛋白均被发现可有效诱导中和抗体的产生。但是，鉴于观察到SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的抗原性和静电分布存在差异，因此尚不清楚先前开发的基于SARS-RBD的候选疫苗（比如亚基疫苗）是否会赋予有效的SARS-CoV- 2预防。在这篇论文手稿的修改期间，其他研究也已报道了SARS-CoV S在小鼠和患者体内均诱发了多克隆抗体，从而有效地中和了SARS-CoV-2 S蛋白介导的细胞进入。值得注意的是，SARS-CoV和SARS-CoV-2之间的S2区域具有较高的序列一致性（大约90％），并且还包含中和表位。因此，针对S蛋白的SARS-CoV疫苗预防SARS-CoV-2的功效需要进一步评估和研究。
总之，冠状病毒是人畜共患病原体，并通过跨物种传播感染人类。SARS-CoV和MERS-CoV代表了冠状病毒越过物种界限并导致人类感染的两个臭名昭著的例子。先前的研究已表明，这两种病毒在感染人类之前先从它们的天然宿主（蝙蝠）跃迁至中间适应性动物（对MERS-CoV而言为单峰骆驼）。描述这种跨物种传播途径可能对疾病控制很有指导意义。 尽管如此，SARS-CoV-2的天然宿主和中间适应性动物（如果有的话）仍然是未知的。这项新研究中显示的SARS-CoV-2-CTD与hACE2之间的结构信息在未来应当可以通过表征S蛋白与不同物种的hACE2之间的相互作用来阐明这种病毒的跨物种传播途径。（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Qihui Wang et al. Structural and functional basis of SARS-CoV-2 entry by using human ACE2. Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.03.045.
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