Science子刊：科学家首次揭示生物钟紊乱与结直肠癌之间的机制联系

众所周知，昼夜节律是一种内源性计时系统（生物钟），以约24小时为一个周期，控制着机体一系列生物过程，包括激素分泌、代谢循环和免疫保护，同时诱导着我们充满节奏的自然行为，如睡眠/唤醒周期、吃饭等。

然而，在如今这个昼夜模糊的现代社会，人类健康和幸福面临诸多挑战，尤其是对年轻人而言，那些被认为是司空见惯的行为，如长时间暴露在人造光下、熬夜不睡和倒时差，已经严重破坏了生物钟。与此同时，越来越多的研究证实，生物钟紊乱与脂肪肝、心脏病、2型糖尿病和慢性肠胃炎等疾病的发展有关。不仅如此，生物钟可能还在结直肠癌的发展中发挥了积极作用。

结直肠癌（CRC）是对初始在结肠或直肠部位的组织发展形成的癌症统称。它是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。多发于50岁以上人群。

近几年来，年轻人群中结直肠癌的发病率出现了惊人的上升趋势。近10%的患者年龄在50岁以下，而且这一趋势还在稳步上升。饮食习惯和生活方式等因素是结直肠癌的已知风险因素。然而，破坏生物钟的行为驱动结直肠癌的潜在分子机制还是一个谜。

北京时间8月11日，发表在《Science Advances》上的一项最新研究中，来自加州大学欧文分校的研究团队通过用一种新的基因工程小鼠模型和人类患者衍生的类器官，首次揭示了生物钟如何影响细胞生长、代谢和肿瘤进展。该研究证明了生物钟紊乱与结直肠癌之间存在先前未知的机制联系，这对于预防癌症发病年轻化具有重要意义。

此前已有研究确定了在正常肠上皮细胞中存在一种交叉调节信号，即将Wnt信号通路与时钟基因联系起来。在肠道干细胞和祖细胞以及肠道的某些分化细胞中都有时钟基因的的表达。

此外，来自癌症基因组图谱（TCGA）的人类数据显示，在32种不同类型的癌症中，一组失调的核心时钟基因与致癌驱动通路、生存率和肿瘤分期之间存在显著相关性；而且，与正常肠道上皮相比，人类结直肠肿瘤中的时钟基因表达紊乱。

Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育、分化和增殖。同时它也在结直肠癌（CRC）等癌症的发病机制中发挥着重要作用。此前有研究发现，结肠腺瘤性息肉病蛋白（APC）的突变会激活Wnt信号通路，并引发大肠异常隐窝病灶（ACF）和腺瘤的发展。而且，在大约80%的人类结直肠癌病例中发现了APC点突变、缺失和杂合性丢失（LOH）事件，这些因素推动了肠腺瘤的发展。

在这项新研究中，研究人员开发了一种新的组织特异性基因工程小鼠模型 （GEMM）来阐明生物钟紊乱如何连接结直肠癌发病机制的分子通路。他们发现，与单独破坏APC相比，肠道APC和核心时钟基因Bmal1的共同作用导致息肉形成在统计学上显著增加。他们还证明了环境对生物钟的破坏会加速APC突变，从而增加了GEMM小鼠模型中的肿瘤负担。

研究人员表示，APC突变也与关键致癌途径的第二次“命中”有关，包括Kras、Braf、p53和Smad4。这些突变共同促进了疾病进展。

随后，研究人员从GEMM小鼠模型中分离出肠隐窝并建立了类器官培养物，以确定生物钟紊乱对疾病进展的影响。

他们发现，类器官的数字聚合酶链反应（dPCR）和全外显子组测序显示，肠道Bmal1的破坏加速了APC点突变、缺失和杂合性丢失（LOH）事件，进而异常激活Wnt信号通路以驱动类器官的形成和增殖。

他们还发现，APC LOH事件过度活化了c-Myc，这是一个已知的Wnt靶基因，从而驱动了糖酵解代谢。此外，利用结肠组织开发的患者衍生类器官显示，与来自同一患者的正常类器官相比，肿瘤衍生的类器官失去了昼夜节律。

最后，研究人员利用了癌症基因组图谱中512例结直肠癌患者的转录组数据，发现时钟基因和Wnt信号通路之间的差异性可以显著预测结直肠癌患者的存活率。

这些数据均强调了肠道中生物钟的重要性，并证实利用GEMM小鼠类器官系统识别的通路在人类中是高度保守的。

此外，研究人员指出，高脂肪饮食可以重新编程昼夜代谢节律，并与高糖饮食通过调节脂肪从头生成加速结直肠癌的发展。在这一过程中，高脂肪饮食似乎通过调控Wnt信号的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）和法尼醇x受体（FXR）依赖机制增强肠干细胞的干性，从而驱动肿瘤发生。但上述机制还需要进一步探索。

总之，这些数据表明，生物钟的破坏会驱动APC LOH过度激活Wnt信号，并增强myc依赖的糖酵解代谢，从而加速结直肠癌的进展。因此，通过饮食和行为破坏生物钟可能对结直肠癌在年轻人群中的发病率有着重要的影响。

该团队目前正在积极开展进一步研究，以确定生物钟如何影响其他类型的癌症。