Cell Res | 陈江帆/瞿佳/蔡晓红/张康发现40赫兹的闪烁光可以促进睡眠
来源：生物探索 2024-02-15 10:28
该研究确定了皮质腺苷信号对于40Hz闪烁光对睡眠的生物学效应至关重要。该研究证明光闪烁触发了视觉皮层和其他大脑区域的细胞外腺苷水平的快速和持续的增加，这取决于光闪烁的频率、强度和波长。
温州医科大学陈江帆、瞿佳、蔡晓红及澳门科技大学张康共同通讯在Cell Research 在线发表题为“40 Hz light flickering promotes sleep through cortical adenosine signaling”的研究论文，该研究证明了光闪烁触发初级视觉皮层(V1)和其他大脑区域的细胞外腺苷水平立即持续增加(闪烁后长达3小时)，作为光频率和强度的函数，在40 Hz频率和4000 lux时观察到最大的影响。该研究发现皮质(谷氨酸能和GABA能)神经元，而不是星形胶质细胞，是细胞来源，细胞内腺苷的产生来自AMPK相关的能量代谢途径(但不是SAM-转甲基化或补救性嘌呤途径)，以及由平衡核苷转运体-2 (ENT2)介导的腺苷外排是负责细胞外腺苷产生的分子途径。
重要的是，40Hz(而不是20和80Hz)闪烁30分钟的光增强了小鼠的非快速眼动(non-REM)和2-3小时的快速眼动睡眠。通过切除V1(但不包括上丘)神经元和基因删除编码ENT2(但不包括ENT1)的基因，这种致睡效应被消除，但通过化学发生抑制V1神经元和以剂量依赖的方式将腺苷局部输注到V1中重新获得。最后，40 Hz闪烁30分钟也能通过减少睡眠发作潜伏期、增加总睡眠时间和减少睡眠发作后醒来时间来促进失眠症儿童的睡眠。总的来说，该研究结果确定了V1中ENT2介导的腺苷信号是40Hz闪烁诱发睡眠的神经化学基础，并揭示了一种新的非侵入性治疗失眠的方法，这种疾病影响着世界上20%的人口。
光是影响人体生理的最重要的环境因素之一。作为一种非侵入性的神经调节策略，光刺激已经在抑郁症、失眠和阿尔茨海默病(AD)的动物模型中显示出缓解各种病理变化的潜力。特别是，40Hz闪烁的光因其能够逆转动物AD、缺血和创伤性脑损伤的病理特征而受到越来越多的关注。在阿尔茨海默氏症小鼠中，通过视觉和听觉联合刺激(GENUS)，证明了包括海马在内的多个大脑区域的伽马振荡携带，激活的小胶质细胞减少了淀粉样蛋白负荷，增加了血管密度，改善了认知表现，这使得美国FDA在2021年将40 Hz闪烁范式(GENUS设备)指定为“突破性设备”，以进行进一步的临床研究。光闪烁诱导的神经化学耦合机制是影响其治疗效果的关键。
目前的研究主要集中于光引起的神经活动和振荡，例如伽马振荡携带，这被假设为先决条件，但不足以解释治疗效果。神经化学和分子适应是40Hz闪烁光的生物效应的关键决定因素，因为治疗通常需要超过2周至2个月才能达到有效的治疗效果。据报道，40Hz的闪烁会改变神经免疫信号和神经调节剂，如乙酰胆碱，许多脑细胞类型的基因表达谱在暴露后升高。然而，40Hz闪烁效应的具体神经化学基础仍未确定，这导致了40Hz闪烁的可变效应的问题。因此，描述40Hz光闪烁的神经化学机制以充分利用其治疗潜力是至关重要的。
40Hz的光闪烁增加细胞外腺苷水平，以光频率和光强度依赖的方式在初级视觉皮层中与LFP伽马功率相关（Credit: Cell Research）
光闪烁触发的神经活动(例如，尖峰活动或伽马振荡)尤其需要能量，需要强大的线粒体功能，并产生强烈的氧气消耗和血液动力学变化，正如皮层中依赖血氧水平的信号所证明的那样。鉴于腺苷是导致能量消耗增加的主要信号分子，光闪烁触发的神经活动代表了一种需要能量的神经刺激形式，导致腺苷的快速生成。胞外腺苷与能量代谢具有内在联系，可以同时作为神经传递和突触可塑性的调节剂，以及代谢、运动、增殖和血管舒张的稳态调节剂。因此，研究人员假设腺苷对40Hz光闪烁观察到的治疗效果至关重要。
在其多种生理和病理生理作用中，腺苷是一种众所周知的体内平衡睡眠需求的生理调节剂。长时间清醒后基底前脑的细胞外腺苷水平升高，导致睡眠压力增加。腺苷的促睡作用可以通过脑内或全身给药腺苷及其类似物或通过腺苷代谢的药理调节来突出。相反，咖啡因，最广泛使用的精神兴奋剂和非选择性腺苷受体拮抗剂，产生强烈的唤醒作用。基于这一推理，研究人员提出40Hz的光闪烁可能是一种有效的睡眠素，通过诱导皮质腺苷水平的增加。40Hz闪烁的腺苷假说可能不仅为一些观察结果提供了神经化学解释，即40Hz闪烁会使AD患者嗜睡，改善β-淀粉样蛋白引起的睡眠障碍和节律障碍，而且还为慢性失眠提供了一种新的非侵入性治疗方法，慢性失眠影响了世界上20%的人口，高达76%的患者患有合并症。
40Hz的闪烁光改善失眠儿童的睡眠开始和维持（Credit: Cell Research）
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