Science：揭示Hippo信号通路指导异常的器官生长，但并不指导正常的器官生长

准确的生长控制对于确保适当的器官大小和动物健康至关重要。许多信号通路可以调节细胞增殖和凋亡，这反过来又决定了器官的大小。然而，能够感知发育中的器官何时达到适当大小并指示停止进一步生长的机制仍然难以捉摸。这些机制也可能协调再生，并且在出现缺陷时诱发肿瘤发生。在这种情况下，Hippo信号通路引起了人们的广泛关注，因为它的下游效应物---转录辅激活因子Yap/Taz/Yki---的实验性过度激活可以驱动细胞增殖，导致显著的器官过度生长和肿瘤发生。

Hippo信号通路整合了多种不同的生化和机械上的细胞-细胞和细胞-胞外基质信号，通过Yap/Taz/Yki调节基因表达。在目前的生长控制模型中，Yap/Taz/Yki的活性在发育过程中指导适量的细胞增殖，使它们在器官生长时具有活性，在停止生长时失活。

在一项新的研究中，来自比利时鲁汶大学和布鲁塞尔自由大学的研究人员推断一种在调节器官生长中起着关键作用的信号通路应该满足三个要求：(i) 没有它的信号输入，正常的生长不会正常开始或终止；(ii) 它的活性与细胞增殖的空间和时间模式相关；(iii) 当过度激活时，它产生更大但其他方面正常的器官。因此，他们研究了Hippo信号通路是否符合器官生长控制机制的这些标准。相关研究结果发表在2022年11月18日的Science期刊上，论文标题为“Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth”。

为了解决这一假设，这些作者研究了两种常用的器官生长控制模型，即果蝇的眼睛和小鼠的肝脏，在这两种模型中，他们研究了Hippo信号通路输出的丢失对生长的影响，它在正常发育过程中的活性模式，以及Yap/Taz/Yki的实验性过度激活所诱导的遗传程序。

Hippo信号通路在器官生长控制中的功能分析。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3679。

他们的数据显示，Hippo信号通路的输出对肝前体细胞和果蝇视网膜细胞的发育增殖并不是必需的。此外，Yap/Taz/Yki的转录活性与发育期间的细胞增殖并不关联，它们在肝细胞和果蝇视网膜细胞中的实验性过度激活并没有重新激活前体细胞程序。相反，Yap/Taz/Yki在特定的细胞类型---果蝇鳞状足周上皮细胞（squamous peripodial epithelial cell）和小鼠胆管细胞---中是有活性的和必需的，它们的过度激活诱发了部分类似于这些细胞中正常遗传程序的异常基因表达谱。最后，在果蝇的功能筛选中发现了Hippo信号通路的几个靶基因，这些基因是异位过度生长所需要的，但不是正常生长所需要的。

综上所述，这些数据显示Hippo信号通路并不能指导正常的器官生长，并且经典的Hippo突变体过度生长表型代表了Yap/Taz/Yki的功能获得情况，这种功能获得涉及到在Hippo依赖性细胞类型中正常表达的基因的异位表达。需要内源性Hippo信号通路输出的细胞，比如鳞状细胞，都有机械应力。因此，Hippo信号通路参与了细胞对机械应力的反应以及形态上受到挑战的细胞的分化和稳态。这些发现纠正了长期以来对Hippo信号通路在器官生长中的作用的误解，并揭示了需要重新评估人们对它在其他背景下的功能的理解，如在癌症和再生方面。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

W. Kowalczyk et al. Hippo signaling instructs ectopic but not normal organ growth, Science, 2022, doi:10.1126/science.abg3679.