新发现！间充质干细胞通过外泌体稳定SLC7A11保护急性肝损伤中的铁死亡

肝脏具有抗菌/抗病毒和药物解毒功能，并在调节体内平衡方面发挥核心作用。急性肝损伤(ALI)是肝脏疾病最主要的原因之一，具有较高的发病率和死亡率。各种肝脏毒性因素，包括病毒、脂肪沉积和药物，都可以导致ALI，全世界3.5%的死亡是由肝病引起的。

因此，阐明ALI的发病机制并制定相应的治疗策略是至关重要的。四氯化碳(CCl4)是一种典型的肝毒性化合物，被广泛用于建立ALI模型进行机制研究。在此，研究者旨在利用CCl4诱导的小鼠模型探讨ALI的潜在机制，并探索可能的有效治疗策略。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41419-022-04708-w

近日，浙江大学医学院的研究者们在“Cell Death and Disease”杂志上发表了题为“Mesenchymal stem cells protect against ferroptosis via exosome-mediated stabilization of SLC7A11 in acute liver injury”的文章，该研究表明MSC-Exo通过维持SLC7A11的功能对铁死亡具有保护作用，从而为铁死亡所致ALI的治疗提供了一种新的策略。

在这项研究中，研究者阐明了一种新的机制，即铁死亡，一种新发现的调节性细胞死亡形式，参与了CCl4诱导的ALI。随后，基于体内外证据表明，MSCs和MSC衍生的Exosome(MSC-Exo)治疗取得了病理缓解和抑制脂质过氧化的作用，研究者提出了以MSC为基础的治疗CCl_4诱导的ALI的方法。

更有趣的是，经MSCs和MSC-Exo处理后，原代肝细胞和小鼠肝脏中前列腺素-过氧化物合成酶2(Ptgs2)和脂氧合酶(LOXs)的mRNA水平下调，而SLC7A11的蛋白水平恢复，表明抑制铁下垂是MSCs和MSC-Exo对ALI的保护作用的部分原因。

研究者进一步揭示了MSC-Exo诱导的SLC7A11蛋白的表达伴随着CD44和OTUB1的增加。OTUB1介导的脱泛素化可以挽救由CCl_4触发的泛素化的SLC7A11的异常表达，从而增强SLC7A11的稳定性，从而导致系统XC的激活，从而防止CCl₄诱导的肝细胞铁死亡。

循环中的MSC-Exo更容易定位于受损的肝脏

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41419-022-04708-w

在本研究中，在受损的肝脏中检测到更多的荧光，表明MSC-Exo具有与MSCs相同的聚集功能。此外，CD44封闭抗体可阻断MSC-Exo的肝脏定位。因此，研究者建议CD44将MSCExo募集到受损的肝脏，促进肝脏的恢复。但MSC-Exo恢复受损肝细胞CD44表达的机制仍有待进一步研究。

肝脏摄取表达CD44的MSC-Exo促进了CD44在肝细胞中的积聚。然而，不排除外体中的其他成分，如miRNA、lncRNA或其他蛋白质成分，在调节CD44蛋白水平方面发挥作用。综上所述，这项研究对于阐明MSC-Exo介导的抗铁死亡效应在ALI中是如何实现的具有重要意义。但其具体作用机制尚需进一步研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Feiyan Lin et al. Mesenchymal stem cells protect against ferroptosis via exosome-mediated stabilization of SLC7A11 in acute liver injury. Cell Death Dis. 2022 Mar 26;13(3):271. doi: 10.1038/s41419-022-04708-w.