CMI & Blood Adv：揭示癌症通过耗竭T细胞的能量从而拦截宿主免疫系统攻击背后的分子机制

针对癌症的免疫疗法通常重点关注机体自身的免疫系统如何更好地识别癌细胞，近日，来自阿姆斯特丹大学医学中心等机构的科学家们就采取了不同的方法实现了这一目的，相关研究结果“Cholesterol homeostasis and lipid raft dynamics at the basis of tumor-induced immune dysfunction in Chronic Lymphocytic Leukemia”发表在了Cellular and Molecular Immunology杂志上。

文章中，研究人员调查了癌症如恶化影响患者机体T细胞对能量的管理，并首次表明，当T细胞与慢性淋巴细胞白血病（CLL，chronic lymphocytic leukemia）细胞的接触或许会导致其出现严重的能量危机。

CLL是西方国家人群最常见的白血病类型，其主要会影响老年人的机体健康；尽管目前有新的疗法，但这种疾病依然是无法治愈的，且患者的治疗费用也越来越昂贵。诸如急性B细胞白血病等一些癌症如今能通过重新引导患者自身的T细胞来抵御癌细胞的方式进行治疗，这种疗法被称为CAR-T细胞疗法，然而，在包括慢性B细胞白血病（CLL）等很多其它疾病中，免疫细胞往往并不能有效地消除肿瘤。尽管CAR-T细胞疗法能挽救患者的生命，但其仅会对15%的CLL患者有效，而且每位患者的治疗费用超过了25万美元。

研究者Arnon Kater教授说道，本文研究揭示了两件事情，首先，健康的T细胞在识别出了其靶点后能极大地增加对胆固醇和脂肪的吸收，如果没有这种燃料，其就无法增殖；其次，至关重要的是，当T细胞与白血病细胞接触时这种情况就不会发生。

另一篇发表在国际杂志Blood Advances上题为“Mitigating T-Cell Mitochondrial Dysfunction in CLL to Augment CAR T-Cell Therapy: Evaluation in an Immunocompetent Model”的研究报告中，研究人员发现，T细胞的能量工厂（线粒体）或许无法在CLL患者中正常发挥作用，在CLL中，这些线粒体通常会受损，从而引起T细胞失去攻击癌细胞的能力。这就好比电池过度充电一样，如今研究人员正在试图恢复T细胞的功能，而这是非常成功的，他们发现，一种当前存在的能影响能量管理的药物或能极大地改善CAR-T细胞疗法的疗效。

细胞外胆固醇的输入是T细胞增殖所必需的 并且其在CLL患者机体T细胞中会减少

研究人员希望这一研究发现未来能改善CAR-T细胞疗法的成功；本文研究让CAR-T细胞疗法能更成功地治疗更多患者又向前迈进了一步，更重要的是，其也为探索免疫细胞难以维持对其它癌症攻击的类似策略打开了一扇大门，通过解决T细胞中的能量危机，研究人员希望能在更广泛的癌症中增强免疫疗法的疗效。

目前研究人员正在研究新方法来修饰特殊基因以便T细胞更能抵抗地住CLL对燃料和“建筑材料”的摄入、加工和使用的破坏性影响，这或许就能确保T细胞的燃料供应和引擎能继续正常工作；如果这种方法成功的话，其或许也能应用于其它形式的癌症，因为利用机体自身免疫细胞的免疫疗法在很多癌症中的使用并不能达到最佳疗效。此外，目前正在进行的国际临床试验（HOVON研究）首次表明，将削弱和减少白血病细胞数量的药物进行结合就能极大得改善吸引T细胞从而攻击癌细胞的疗法的疗效。

这或许就为后期科学家们开发新型联合疗法打开了一扇大门，在这种疗法中，研究人员会首先对付癌细胞，这样免疫系统的能量管理并不会首先被癌症所削弱，这样其就能更好地发挥作用了。最后，研究者表示，结合目前他们正在进行的研究，相关研究发现强调了癌症-免疫细胞串扰对免疫细胞新陈代谢的深远影响，这或许就会破坏维持机体免疫功能所需的有效能量供应，而恢复T细胞的能量或能显著提高当前疗法的治疗疗效。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jacobs, C.F., Peters, F.S., Camerini, E. et al. Cholesterol homeostasis and lipid raft dynamics at the basis of tumor-induced immune dysfunction in chronic lymphocytic leukemia. Cell Mol Immunol (2025). doi:10.1038/s41423-025-01262-1

Wael Gamal,Nienke B. Goedhart,Helga Simon-Molas,et al. Mitigating T-Cell Mitochondrial Dysfunction in CLL to Augment CAR T-Cell Therapy: Evaluation in an Immunocompetent Model, Blood Advances (2025). DOI: 10.1182/bloodadvances.2024014822

Arnon P. Kater,Rosemary Anne Harrup,Thomas J Kipps, et al. The MURANO study: final analysis and retreatment/crossover substudy results of VenR for patients with relapsed/refractory CLL, Blood Journal (2025). DOI:10.1182/blood.2024025525