Nature：震惊！巨型噬菌体形成类似于人类和动物细胞核的结构，有助于开发更好的噬菌体疗法

人类并不是病毒的唯一目标。像我们一样，细菌也会被许多类型的病毒所感染。事实上，在数十亿年的时间里，细菌和病毒为了生存进行了一场不间断的进化军备竞赛，包括无数的创新和反适应。

最近，生物医学科学家对称为噬菌体的病毒产生了浓厚的兴趣，它们能够感染并杀死危险的细菌。地球上最为丰富的噬菌体如今被认为是对抗细菌感染的一种有希望的工具，因为科学界正在为不断上升的抗生素抗药性浪潮寻求新的疗法。科学家们希望揭开噬菌体在与细菌持续冲突中的进化策略的秘密。

在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员如今利用新技术对以前没有认识到的噬菌体生物结构和过程进行了深入研究。他们对一个尚未充分研究的称为“巨型噬菌体（jumbo phage）”的家族以及它们针对细菌的明显进化的防御措施进行了前所未有的观察。相关研究结果于2022年8月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Architecture and self-assembly of the jumbo bacteriophage nuclear shell”。

在这项新的研究中，这些作者发现巨型噬菌体构建了一个屏蔽性的区室，其作用类似于人类和动物细胞的细胞核，并保护病毒的核心遗传物质，这是复制和传播所需要的。他们首次使用领先的技术，包括低温电镜和断层扫描，以细胞成像的最高分辨率，描述了这种类似细胞核的区室的结构。

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学学院副教授Elizabeth Villa说，“这是一种不同的区室，与我们在自然界中看到的任何东西都不同。我们能够描述这种区室的特征：它是如何在最基本的层面上进行组装和运作的，从每个原子到整个有机体的规模。”

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校化学与生物化学系教授Rommie Amaro和她的同事们随后应用最先进的计算技术来模拟这种噬菌体结构的功能和非凡的灵活性。研他们发现，这种区室允许某些关键成分在里面，与此同时作为一种防御机制来对抗细菌的威胁。

Villa说，“这些发现为我们呈现了一个噬菌体生物学的全新时代。噬菌体衣壳作为一个不断增长的保护盾牌，但它也必须输入和输出一些东西，而且它以精致的精确度和选择性做到这一点。这真是一种奇怪的生物学。”

这些作者发现这种噬菌体的核状衣壳由一种蛋白组装而成。鉴于它在噬菌体防御中的作用，他们以古代阿兹特克战士携带的盾牌命名该蛋白为chimallin。

论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校分子生物学系的Joe Pogliano教授已经研究这些噬菌体超过10年了。他认为形成细胞核样区室的噬菌体可以更好地用于对抗细菌感染的噬菌体疗法，因为它们在进化过程中对多种类型的细菌防御系统具有天然的抵抗力。

Pogliano说，“随着我们开发噬菌体疗法，我们将需要更多地了解这种新发现的噬菌体细胞核样区室，因为这似乎使它们更好地攻击细菌。”包括Pogliano和Villa在内的研究人员将与加州大学圣地亚哥分校创新噬菌体应用与治疗中心的专家合作，该中心是北美第一个专门的噬菌体治疗中心。“现在我们知道某些噬菌体有盾牌，我们可以把它提供给其他噬菌体，制造出‘超级噬菌体（super phage）’，从而更好地进行噬菌体治疗和克服细菌防御。这一过程的第一步是了解构成这种盾牌的Chimallin蛋白的结构，这就是这项新研究如此重要的原因之一。”

论文共同通讯作者、加州大学圣地亚哥分校细胞与分子医学系的Kevin Corbett教授为Villa团队增加了生物化学和结构生物学的专业知识。他将这些发现描述为趋同进化（convergent evolution）的一个例子，在趋同进化中，亲缘关系较远的生物找到类似的方式来解决问题。

201phi2-1噬菌体细胞核的原位断层扫描和子断层扫描图分析。图片来自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05013-4。

Corbett说，“真核生物的核孔是一个巨大的、复杂的结构，它以非常独特的方式将大多数蛋白拒之门外，但又能专门输入其他蛋白。我们在巨型噬菌体上看到的可能是一种解决相同问题的极其简单的方法。这是一个惊人的创造性解决方案---类似但更简单：通过建立一堵墙将它与细菌防御系统分开来保护它的基因组免受外界影响。”

论文共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学博士后学者Thomas Laughlin领导了这种巨型噬菌体区室的可视化观察工作。利用加州大学圣地亚哥分校特有的设施和技术资源，并与论文共同第一作者Amar Deep和合作实验室的其他成员协调，他们协助描述了这种尺寸在微米到原子之间的区室的特征，以协助破译它的功能。

Laughlin说，他最惊讶的是发现这个区室是由多个chimallin蛋白拷贝组成的，它们排列成一个方形晶格，即鱼网状构型。由于蜂窝状（六边形）构型在自然界中更为常见，Laughlin和该团队的其他成员并没有预料到该区室的结构会有如此简单的结构。

Laughlin和其他研究人员说，他们关于这种巨型噬菌体及其区室的发现导致了许多更多的问题，包括某些成分在这种病毒衣壳内部和外部是如何被处理的。

Laughlin说，“我们如今知道一个成熟的噬菌体核的区室的原理结构，但我们想知道它是如何开始组装的。在感染的早期阶段，它的生物发生是如何进行的呢？一旦这种病毒将它的基因组注入宿主细菌，这一切是如何开始的？”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Thomas G. Laughlin et al. Architecture and self-assembly of the jumbo bacteriophage nuclear shell. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05013-4.